Trombofilija je stanje s povećanim zgrušavanjem krvi, što dovodi do tromboze. Oni mogu biti nasljedni i stečeni. Sada su prepoznate češće nego prije.
Leidenova mutacija i mutacija protrombinskog gena
Aktivirani protein C uništava faktore Va i VIIIa i time sudjeluje u održavanju ravnoteže između sustava koagulacije i antikoagulacije. Točkasta mutacija proteina faktora V (Leiden-ova mutacija) uzrokuje otpornost faktora V na aktivirani protein C. U homozigotima Leiden-ove mutacije, rizik od tromboze se povećava za 50-100 puta, a kod heterozigota za 3-7 puta. Leidenova mutacija češća je u pojedinaca europskog (osobito skandinavskog) podrijetla. Mutacija protrombinskog gena G20210A također je naslijedila autosomno dominantno i uzrokuje povećanje razine protrombina u krvi. Ova mutacija je češća kod bijelaca i povećava rizik od venske tromboze za 2,8 puta.
Koliko su ove mutacije povećale rizik ponovljene venske tromboze i arterijske tromboze nije jasno. Pokazalo se da Leidenova mutacija i mutacija protrombinskog gena povećavaju rizik od arterijske tromboze u mladih bolesnika s drugim čimbenicima rizika, posebice pušenjem. Osim toga, ove mutacije povećavaju rizik od venske tromboze tijekom trudnoće i uzimanja oralnih kontraceptiva.
Leiden-ova mutacija može se detektirati rezistencijom plazme na aktivirani protein C, kao i metodama genodiagnostike pomoću PCR-a.
Mutacija protrombinskog gena određena je metodama dijagnostike gena.
Nema pouzdanih podataka o liječenju bolesnika s tim mutacijama. Akutna tromboza se tretira na isti način kao i obično. Glavna pitanja su trajanje antikoagulantne terapije. Ovdje, kao i uvijek, potrebno je izmjeriti rizik i moguću korist od produljene uporabe antikoagulansa. Kod asimptomatskih mutacija profilaksa treba provoditi u situacijama koje uključuju povećani rizik od tromboze.
Nedostatak prirodnih antikoagulanata - proteina C, proteina S i antitrombina III
Nedostatak bilo kojeg od ovih čimbenika povezan je s povećanim rizikom od venske tromboze. Svi ovi uvjeti su naslijedili autosomno dominantni, može se promatrati u različitim stupnjevima naglašeno smanjenje njihove razine ili aktivnosti.
Protein S je kofaktor proteina C pri inaktivaciji faktora zgrušavanja Va i VIIIa. U plazmi se djelomično veže na C4b-vezujući protein (protein akutne faze). Razine proteina C i S smanjene su zbog DIC, upale, akutne tromboze i bolesti jetre. Osim toga, njihova razina može pasti tijekom trudnoće i oralnih kontraceptiva. Varfarin inhibira sintezu proteina C i S, tako da je nemoguće odrediti njihovu razinu u bolesnika koji primaju varfarin. Primjena varfarina bez izravnih antikoagulansa ponekad uzrokuje nekrozu kože na warfarinu, uglavnom na mjestima gdje se taloži mast. Nekroza varfarina temelji se na bržem iscrpljivanju proteina C u usporedbi s faktorima zgrušavanja, a liječenje se sastoji u ukidanju heparina, propisivanju vitamina K i transfuziji svježe zamrznute plazme kako bi se povećala razina proteina C, kao i uvođenje izravnih antikoagulanata.
Antitrombin III se sintetizira u jetri kao i endotelnim stanicama; inaktivira trombin, faktore Xa i IXa. Homozigoti za nedostatak antitrombina III su vrlo rijetki, nisu održivi. Razina antitrombina III se smanjuje s DIC-om, sepsom, bolesti jetre, nefrotskim sindromom, oralnim kontraceptivima tijekom trudnoće. Budući da heparin djeluje kroz antitrombin III, ako je posljednji nedostatak, rezistencija na heparin je moguća; međutim, kao odgovor na primjenu heparina, APTT nije produljen. Proizvode se koncentrati antitrombina III, koji se mogu koristiti za privremeno ispravljanje njegovog nedostatka.
homocysteinemia
Homocisteinemija je faktor rizika za vensku i arterijsku trombozu. Nasljedna homocisteinemija može se temeljiti na defektima cistationin sintetaze ili metilentetrahidrofolat reduktaze. Stečena homocisteinemija razvija se s nedostatkom vitamina B12, B6 i folne kiseline, dok puši, s bubrežnom i jetrenom insuficijencijom. Folna kiselina u dozi od 0,5-5 mg / dan unutar obično omogućuje smanjenje razine homocisteina u krvi, ali ne utječe na rizik od tromboze.
Heparinska trombocitopenija
Heparinska trombocitopenija je opasna, ali često nedijagnosticirana komplikacija heparinske terapije. Temelji se na formiranju antitijela (obično IgG) na kompleks heparina s trombocitnim faktorom 4.
Faktor trombocita 4 je citokin koji se nalazi u alfa granulama trombocita. Antitijela nastala tijekom heparinske trombocitopenije potiču trombozu aktiviranjem trombocita i endotelnih stanica, kao i trombinom, što dovodi do tromboze mikrovaskulature i velikih krvnih žila. Kada se heparin prvi put ubrizgava, trombocitopenija se obično razvija 5. i 14. dan (dan kada je započelo davanje heparina smatra se nula).
Heparinska trombocitopenija dijagnosticira se smanjenjem broja trombocita za 50% nakon početka terapije heparinom ili smanjenjem njihovog broja za 30% u kombinaciji s novom trombozom tijekom liječenja heparinom. Nova tromboza tijekom liječenja heparinom već sama po sebi vjerojatno ukazuje na heparinsku trombocitopeniju, ali taj simptom nije patognomonski.
Heparinska trombocitopenija razvija se u 3-5% bolesnika koji primaju nefrakcionirani heparin. Heparin male molekularne težine uzrokuje ga mnogo rjeđe. Nakon prestanka primjene heparina, ako se ne propisuju drugi antikoagulansi, 36–50% bolesnika razvija trombozu (obično unutar prvog mjeseca). Ako sumnjate na heparinsku trombocitopeniju, heparin ne bi trebao ući u krv pacijenta, posebno ne koristiti heparinski obložene katetere i ostaviti heparin u kateteru kako bi se sačuvala njegova prohodnost. Heparinska tromboiopenija može biti izolirana ili može biti popraćena venskom i arterijskom trombozom, uključujući udarce, trombozu periferne arterije i infarkt miokarda. Druge manifestacije heparinske trombocitopenije uključuju hipotenziju uzrokovanu trombozom nadbubrežne žile i nadbubrežnim infarktom, nekrozom kože na mjestima ubrizgavanja i venskom gangrenom ekstremiteta. U dijagnozi se koristi uzorak s agregacijom trombocita pod djelovanjem heparina, reakcija oslobađanja serotonina i imunološki test na antitijela na heparinski kompleks s trombocitnim faktorom 4. Reakcija oslobađanja serotonina ima najveću osjetljivost i specifičnost.
Liječenje se sastoji u ukidanju heparina i, u odsustvu kontraindikacija, imenovanju drugih antikoagulanata. Prvo se koriste izravni inhibitori trombina, lepirudin ili argatroban. Lepirudin djeluje duže i izlučuje se bubrezima, a argatroban - jetrom. Ciljna vrijednost APTT-a za liječenje lepirudinom je 45–60 s, argatroban - 42–84 s. Nema antidota za ovo ili bilo koje drugo sredstvo. Transfuzija mase trombocita može samo pogoršati situaciju. Nakon što broj trombocita prijeđe 100.000 μl-1, varfarin se može dati u malim dozama. Rana primjena velikih doza varfarina može dovesti do vlažne gangrene ekstremiteta. Trajanje antikoagulantne terapije ovisi o mjestu i drugim značajkama tromboze. Koliko bi trebalo biti trajanje antikoagulantne terapije u odsutnosti tromboze, nije jasno, međutim, s obzirom na to da je rizik od tromboze najveći u prvom mjesecu, liječenje treba provesti ne manje od tog razdoblja. Argatroban uzrokuje lažno povećanje MHO-a, tako da ako MHO ne prelazi 4, ne smijete otkazati argatroban. Nakon poništavanja argatrobana, MHO treba ponovno provjeriti nekoliko sati kako bi se osiguralo da je u rasponu od 2 do 3.
Antifosfolipidni sindrom
Antifosfolipidni sindrom karakterizira pojava antifosfolipidnih antitijela u krvi. Antitijela na kardiolipin i lupus antikoagulant su klinički značajna. Ovaj sindrom može biti primaran, ali čaša se nalazi u drugim autoimunim bolestima. Može uzrokovati uobičajeni pobačaj, vensku i arterijsku trombozu. Ponekad s antifosfolipidnim sindromom obilježenom trombocitopenijom. Antitijela na kardiolipin mogu biti klase IgG, IgM i IgA, određena su kvantitativno pomoću ELISA. Titar IgG protutijela korelira s rizikom tromboze. Lupus antikoagulant povećava vrijeme zgrušavanja u reakcijama s tromboplastinom. Rizik tromboze u isto vrijeme povećava se oko 5 puta. U slučajevima tromboze u odnosu na pozadinu lupusnog antikoagulanta, indicirana je produljena sekundarna profilaksa varfarinom. U isto vrijeme, MHO bi trebao biti visok (oko 3), budući da je rizik od rekurentne tromboze manji nego na uobičajenoj terapeutskoj razini od MHO od 2 do 3. Drugi način za kontrolu antikoagulantne terapije je održavanje MHO-a tako da faktori II i X budu 20-30 % izvora. Kod uobičajenih pobačaja tijekom trudnoće propisati aspirin i heparin male molekularne težine.
Maligne neoplazme
Maligne neoplazme često su popraćene povećanjem zgrušavanja krvi. U idiopatskoj dubokoj venskoj trombozi treba isključiti maligne neoplazme, najvjerojatnije za određenu dob i spol.
Drugi razlozi
Trenutno, proučavanje takvih uzroka povećanog zgrušavanja krvi kao povećanje razine faktora VIII, kršenje sustava fibrinolize (nedostatak plazminogena i aktivator tkivnog plazminogena), disfibrinogenemija i polimorfizam faktora XIII. Naše razumijevanje trombofilije se širi. Otkrivanje trombofilije u nekim situacijama utječe na taktiku liječenja (na primjer, u slučajevima heparinske trombocitopenije i antifosfolipidnog sindroma). Ova stanja treba razmotriti u idiopatskoj dubokoj venskoj trombozi, trombozi u mladoj dobi, neobičnoj lokalizaciji tromboze, rekurentnoj trombozi, kao iu obiteljskoj anamnezi tromboze.
B.Griffin, E.Topol "Kardiologija" Moskva, 2008
Hematogena trombofilija: opstetrijski i ginekološki aspekti
Trombofilija je tendencija razvoja krvnih ugrušaka. Postoje hematogene (promjene u koagulaciji, antikoagulacijskim i fibrinolitičkim sustavima), vaskularne (ateroskleroza, vaskulitis, itd.) I hemodinamska trombofilija (različiti poremećaji cirkulacije). Hematogena trombofilija (HT) je široko rasprostranjena u kliničkoj praksi, komplicira tijek mnogih bolesti i može dovesti do ranog invaliditeta, pa čak i smrti pacijenata. Glavne kliničke manifestacije HT-a su rekurentna tromboza vena i / ili arterija, tromboembolija, ishemija i infarkt organa, poremećaji moždane cirkulacije, kao i drugi poremećaji u velikim krvnim žilama i zonama mikrocirkulacije.
Novija istraživanja su pokazala da je prisutnost trombofilije povezana s povećanim rizikom od komplikacija u trudnoći (uobičajeni pobačaj, placentna insuficijencija, zastoj rasta fetusa, preeklampsija), kao i komplikacije pri uzimanju kombiniranih oralnih kontraceptiva (venska tromboza).
HT može biti primarna, genetski određena, kao i sekundarna, povezana s drugim bolestima. Poremećaji hemostaze, koji su osnova mnogih trombofilija, još nisu dovoljno poznati širokom krugu kolega i često se ne dijagnosticiraju pravodobno.
Posljednjih godina, u vezi s otkrićem brojnih nepoznatih genetski određenih defekata hemostaze koji predisponiraju trombozu (mutacija faktora V Leiden, protrombinska mutacija, itd.), Postalo je moguće objasniti ranije neobjašnjene slučajeve tromboznih komplikacija. Karakteristika polimorfnih varijanti ovih gena je da se oni ne mogu manifestirati dugo vremena. Patološki simptomi se često javljaju s dodatnim stanjima (prehrana, trudnoća, lijekovi, način života itd.). Objašnjenje ovih dodatnih stanja pomaže u učinkovitom sprječavanju razvoja bolesti i njihovih komplikacija kod nositelja "defektnih" gena.
Postoje dvije glavne skupine hematogene trombofilije: 1) povezane uglavnom s promjenama reoloških svojstava i staničnog sastava krvi; 2) uzrokovane primarnim poremećajima u hemostatskom sustavu.
U prvoj skupini, izolirani su oblici povezani s viškom krvnih stanica i njegovim zadebljanjem (policitemija, eritrocitoza, trombocitemija itd.), S povredom oblika i "deformabilnosti" eritrocita (na primjer, višestruka tromboza i infarkt u anemiji srpastih stanica), s povećanjem viskoznosti plazme ( mijelom, Waldenstromovu bolest, krioglobulinemiju itd.).
U drugoj skupini razlikuju se sljedeći oblici: a) povezani s povećanjem funkcije agregacije trombocita (uključujući i zbog neravnoteže između stimulansa i inhibitora agregacije plazme); b) povezan s hiperprodukcijom i hiperaktivnošću von Willebrandovog faktora; c) povezane s nedostatkom ili abnormalnosti glavnih fizioloških antikoagulanata: antitrombin III, proteini C i S; d) povezan s nedostatkom ili abnormalnostima faktora zgrušavanja krvi i komponentama fibrinolitičkog i kalikrein-kinin sustava (nedostatak faktora XII, pretkalikrein u plazmi, kininogen visokog molekula, aktivator plazminogena, niz molekularnih anomalija fibrinogena, itd.).
Sva ova kršenja mogu biti nasljedna, tj. Genetski određena i stečena (simptomatska). Profilaksa i liječenje nasljedne trombofilije može se uspješno provesti, posebno heparinom i oralnim antikoagulansima u službi kliničara. U tom smislu, glavni problem ovog dijela moderne medicine je identifikacija markera trombofilije i razvoj režima anti-trombotske terapije (doziranje lijekova i trajanje njihovog imenovanja).
Može se pretpostaviti da je osjetljivost na trombozu određena genetski. Glavne mutacije koje imaju visoku prognostičku vrijednost su sljedeće:
Mutacija metilen tetra-hidro-folat reduktaze.
Najiskusnija mutacija je varijanta u kojoj je citozin (C) nukleotid u položaju 677, koji se odnosi na 4. egzon, zamijenjen timidinom (T), što dovodi do zamjene aminokiselinskog ostatka alanina ostatkom valina u mjestu vezanja folata. Takav MTHR polimorfizam naziva se C677T mutacijom. Kod pojedinaca homozigotnih za ovu mutaciju, uočena je termolabilnost MTHFR i smanjenje aktivnosti enzima na oko 35% srednje vrijednosti. Prisutnost ove mutacije popraćena je povećanjem razine homocisteina u krvi. Povećanje učestalosti alela 677T zabilježeno je ne samo u kasnoj toksikozi (preeklampsija), nego iu drugim komplikacijama trudnoće (abrupcija posteljice, zaostajanje u rastu fetusa i antenatalna smrt fetusa). Kombinacija alela 677T s drugim čimbenicima rizika dovodi do povećanog rizika od prijevremenog pobačaja.
Leidenova mutacija gena faktora zgrušavanja V.
Leiden-ova mutacija gena faktora koagulacije V karakterizirana je zamjenom gvaninskog nukleotida adeninskim nukleotidom na položaju 1691. To dovodi do zamjene aminokiseline arginina s aminokiselinom glutaminom na položaju 506 u lancu proteina koji je produkt ovog gena. Mutacija se nasljeđuje na autosomno dominantan način. Prisutnost Leidenove mutacije povećava vjerojatnost razvoja brojnih komplikacija u trudnoći: pobačaj u ranim stadijima (rizik se povećava 3 puta), odgođeni fetalni razvoj, kasna toksikoza (gestoza) i placentna insuficijencija.
Jedna od najopasnijih komplikacija primjene hormonskih kontraceptiva su tromboza i tromboembolija. Pokazalo se da su mnoge žene s takvim komplikacijama heterozigotni nositelji Leidenove mutacije. Pri uzimanju hormonskih kontraceptiva rizik od tromboze raste 6 do 9 puta. Ako pacijent ima Leidenovu mutaciju, rizik od razvoja tromboze tijekom uzimanja oralnih kontraceptiva raste 30-50 puta. Stoga neki autori predlažu ispitivanje prisutnosti Leidenove mutacije kod svih žena koje uzimaju hormonske kontraceptive ili će ih uzeti. Poznato je da je tromboza jedna od najozbiljnijih komplikacija postoperativnog razdoblja. U SAD-u, na primjer, oni nude ispitivanje na prisutnost Leidenove mutacije svih pacijenata koji se pripremaju za velike operacije (za fibroide maternice, ciste jajnika, za carski rez itd.).
S druge strane, prema literarnim podacima, u dobnoj skupini žena koje koriste hormonske kontraceptive, apsolutni rizik od tromboembolije je toliko nizak da čak i značajno povećanje relativnog rizika može imati vrlo relativnu vrijednost (18). “Ab posse ad esse konsekvencijalno bez sobara” (“Zapravo ne slijedi iz mogućeg”, latinski). Dakle, incidencija venske tromboze u mladih žena iznosi 2 na 10 tisuća ljudi / godina, a plućna tromboembolija je 6 na 100 tisuća ljudi / godina. Ako pretpostavimo da su svi fatalni slučajevi posljedica prisutnosti Leidenove mutacije faktora V, da bi se identificiralo 20-25 tisuća žena s tom mutacijom, potrebno je pregledati 500 tisuća žena. Zabranjujući nosiocima mutantnog gena da koriste oralne kontraceptive, jedna smrt godišnje može se spriječiti. Troškovi provođenja takve projekcije bit će ogromni. Osim toga, ako nosioci mutantnog gena, nakon što su prestali uzimati COC, ne koriste drugu, jednako učinkovitu metodu kontracepcije, doista će doći do brojnih štetnih, potencijalno opasnih kliničkih posljedica. Tako, "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("Jurnjava za sumnjivim, nedostaje nam prava stvar", lat.).
Mutacija protrombinskog gena G20210A.
Mutacija protrombinskog gena G20210A karakterizirana je zamjenom gvaninskog nukleotida adeninskim nukleotidom na položaju 20210. Ako je prisutna ova mutacija, otkrivene su povećane količine kemijski normalnog protrombina. Razina protrombina može biti jedna i pol - dva puta veća od normalne. Heterozigotni nositelji gena su 2 - 3% predstavnika europske rase. Mutacija se nasljeđuje na autosomno dominantan način. To znači da se trombofilija javlja čak iu heterozigotnom nosaču izmijenjenog gena. Kada dođe do tromboze, mutacija G20210A često se nalazi u kombinaciji s Leiden-ovom mutacijom.
Ova mutacija je faktor rizika za sve komplikacije povezane s Leiden-ovom mutacijom (pobačaj, fetoplacentalna insuficijencija, fetalna smrt, gestoza, kasni fetalni razvoj, abrupcija posteljice). Općenito je priznato da precizno određivanje genetskih biljega može bolje odražavati izloženost procijenjenom faktoru rizika tijekom života pacijenta nego odgovarajuće plazmatske analize, čiji se rezultati mogu mijenjati tijekom vremena.
Antifosfolipidni sindrom (Hughesov sindrom).
Specifična varijanta HT-a je antifosfolipidni sindrom (APS) - kompleksni simptom, uključujući vensku i / ili arterijsku trombozu, različite oblike opstetričke patologije (prije svega uobičajeni pobačaj), trombocitopeniju i druge različite neurološke, kardiovaskularne i hematološke, Godine 1994. na međunarodnom simpoziju o antifosfolipidima predloženo je da se ASF nazove engleskim reumatologom Hughesom, koji ga je prvi opisao i dao najveći doprinos proučavanju ovog problema.
Antifosfolipidna antitijela (heterogena populacija antitijela koja reagiraju sa širokim rasponom fosfolipida) mogu se vezati izravno na membranu trombocita, povećavajući adheziju i agregaciju trombocita; u konačnici, ovaj proces može dovesti do stvaranja krvnog ugruška. Antifosfolipidna antitijela mogu izazvati trombozni učinak na vaskularni endotelij vezanjem na fosfolipide endotelne stanične stijenke i negativno utjecati na normalnu proizvodnju prostaciklina, koji je vazodilatator i inhibitor agregacije trombocita.
Tijek hematogene trombofilije, težina i prevalencija trombotskih komplikacija su nepredvidivi, mišljenja o potrebi dijagnoze i terapije su različita, nažalost ne postoje univerzalni režimi liječenja za pacijente. Kod nekih bolesnika APS se manifestira uglavnom venskom trombozom, u drugima - moždanom udara, u trećem - opstetričkom ili trombocitopenijom.
Budući da AFS može potencijalno utjecati na žile bilo kojeg kalibra (od kapilare do aorte), spektar kliničkih manifestacija je izuzetno raznolik. Najkarakterističnija manifestacija APS-a je razvoj opstetričke patologije:
- uobičajeni pobačaj (dva ili više spontanih pobačaja), trudnoće koje se ne razvijaju u prvom i trećem tromjesečju;
- fetalna smrt fetusa;
- prijevremena dostava;
- teški oblici preeklampsije (gestoza);
- intrauterino usporavanje rasta;
- teške poslijeporođajne komplikacije.
Spektar kliničkih manifestacija zahtijeva široku dijagnostičku pretragu, uvođenje novih visoko osjetljivih laboratorijskih metoda ispitivanja. Unatoč određenom napretku postignutom u gotovo 20 godina u proučavanju mehanizama razvoja, kliničkih obilježja i pristupa liječenju, komplikacije trombofilije, osobito tijekom trudnoće, i dalje su jedan od najhitnijih multidisciplinarnih problema moderne medicine (5).
Trombofilija se može kontrolirati malim dozama acetilsalicilne kiseline (aspirin), heparina, folne kiseline, intravenozne imunoglobuline ili koncentrata citokinina. Pacijenti s APS-om propisani su indirektni antikoagulansi i antiagreganti (niske doze acetilsalicilne kiseline), koji se široko koriste za prevenciju tromboze koja nije povezana s APS-om.
Međutim, liječenje bolesnika s APS-om ima svoja svojstva, što je povezano s visokom učestalošću recidiva tromboze. Kod trudnica koje nemaju akušersku patologiju u povijesti s visokim razinama APL-a u serumu (ali bez kliničkih znakova APS-a), može se ograničiti na primjenu malih doza acetilsalicilne kiseline (75 mg / dan). Ovi pacijenti zahtijevaju pažljivo dinamično promatranje, jer njihov rizik od tromboznih komplikacija je vrlo visok. Za trombofiliju s ponavljajućim nepovoljnim ishodima trudnoće, prema dostupnim podacima iz literature, treba obratiti pozornost na dvije mogućnosti liječenja: heparin enoksaparin niske molekularne mase - kod žena s uobičajenim kasnim gubitkom fetusa i tretman folnom kiselinom (od 0,5 do 5 mg dnevno) - kod teške gestoze, Bolesnici sa sekundarnim i primarnim APS liječenim visokim dozama indirektnih antikoagulanata (varfarin), koji pomažu u održavanju stanja hipokagulacije, pokazali su značajno smanjenje učestalosti ponavljanja trombotičnih komplikacija. Međutim, primjena visokih doza indirektnih antikoagulansa povezana je s povećanim rizikom od krvarenja. Liječenje heparinom u dozi od 5000 IU 2 do 3 puta dnevno u kombinaciji s niskim dozama acetilsalicilne kiseline u žena s ponavljajućim pobačajom omogućuje povećanje učestalosti uspješnih poroda za 2 do 3 puta.
Također je izvijestio o učinkovitosti plazmafereze, intravenskog imunoglobulina, uporabe preparata prostaciklina, fibrinolitičkih agensa, preparata ribljeg ulja kod žena s opstetričkom patologijom. Velika se nada odnosi na heparine niske molekularne mase, kao i na uvođenje novih metoda antikoagulantne terapije koje se temelje na uporabi arginala, hiruidina, antikoagulantnih peptida, antiplateletnih sredstava (monoklonska antitijela na trombocite, RGD peptide) i drugih. “Nil actum reputans, si quid superessit agendum” (“Nemojte uzeti u obzir što još treba učiniti”, lat.).
Stoga će racionalna prevencija, rana dijagnoza, pravodobno i adekvatno liječenje raznih trombofilija smanjiti broj trombotskih komplikacija kod akušersko-ginekoloških bolesnika.
Leidenova analiza mutacija
Leiden Factor V je protein koji se formira u jetri i uključen je u proces zgrušavanja krvi. Njegovo drugo ime je proaccelerin. Ako postoji defekt u genu koji kodira F5, protein se ne razdvaja drugom komponentom hemostaze - proteinom C. Nositelji takve mutacije imaju tendenciju povećanog zgrušavanja krvi i tromboze.
Moguće je identificirati defekt gena FV Leiden prolazom analize u laboratoriju MSC-a na Taganskoj. Naš centar je specijaliziran za proučavanje, dijagnosticiranje i liječenje patologija hemostaze.
Analiza cijena za Leidenovu mutaciju *
- 3 500 R Inicijalna konzultacija s hemostaziologom
- 2 500 R Ponovljena konzultacija s hemostaziologom
- 1.000 R Analiza za mutacije u genu faktora V (FV Leiden)
- 300 P Prikupljanje krvi
Izračun troškova liječenja Sve cijene
* Prihvaćeni pacijenti stariji od 18 godina.
Zašto prepisati krvni test za faktor V Leiden
Polimorfizam (promjena) u F5 genu dijagnosticira se kod 20-50% osoba s recidivnom trombozom i opstetričkim komplikacijama. Rizik od začepljenja krvnih žila raste s godinama, tijekom trudnoće, uzimanja hormona, ozljeda i kirurških intervencija.
Znajući da je pacijent nositelj Leidenove mutacije, liječnik će moći propisati preventivnu terapiju u fazi pripreme za operaciju. Ili upotrijebite posebnu taktiku za upravljanje trudnoćom. Također, ljudi s defektom F5 pokazuju doživotni unos antikoagulansa - lijekova koji štite od stvaranja krvnih ugrušaka.
Leidenova mutacija i trudnoća
Leidenova mutacija i trudnoća
doktor medicine Abaeva Inna Sergeevna
Trombofilna stanja u opstetrici jedan su od važnih uzroka pobačaja i fetoplacentalne insuficijencije. Trombofilija je povećana sklonost ljudskog tijela da formira krvne ugruške. Može se steći i nasljedno (prirođeno). Pojava bolesti kod nositelja genetskih trombofilnih mutacija uvelike ovisi o dobi, spolu, čimbenicima okoliša i drugim mutacijama. Nositelji alela bolesti ne mogu imati nikakve kliničke simptome bolesti dok se ne pojave vanjski čimbenici. Potonje uključuju: trudnoću, razdoblje nakon porođaja, imobilizaciju, operaciju, traumu, tumore, hormonske lijekove za kontracepciju ili zamjensku terapiju.
Mutacija faktora V postala je najčešći genetski uzrok trombofilije u europskoj populaciji. Prvi put je identificirana i opisana od strane skupine znanstvenika koji su radili u gradu Leidenu (Nizozemska). Odavde je dobila ime - "Leidenova mutacija". Leidenova mutacija. To se dogodilo 1993. godine. Mutacija gena za Leagnov faktor koagulacije V karakterizirana je zamjenom nukleotidnog gvanina nukleotidnim adeninom na položaju 1691. To dovodi do zamjene aminokiseline arginina s aminokiselinom glutaminom na položaju 506 u lancu proteina koji je produkt ovog gena. S ovom supstitucijom, faktor V se ne razdvaja prirodnim antikoagulantnim proteinom C na položaju 506, kao što je normalno, već postaje otporan na njegovo djelovanje. Postoji otpornost faktora V na protein C. Ovo stanje naziva se otpornost na APC. Kao rezultat te rezistencije, koncentracija V faktora koagulacijskog sustava povećava se u krvi, što dovodi do tromboze.
Kada se dogodi mutacija faktora V, postoji cjeloživotna opasnost od tromboze, koja je skoro 8 puta veća nego bez mutacije, a kod homozigotnog vaganja gotovo 90 puta.U normalnom stanju, nositelj Leydenove mutacije možda neće imati trombozu. Tromboza se razvija u prisustvu dodatnih faktora rizika: trudnoće, uzimanja hormonskih kontraceptiva, povećanja razine homocisteina, MTHFR mutacija i protrombinskog gena, antifosfolipidnih antitijela. Važno je napomenuti da sama homocisteinemija dovodi do razvoja otpornosti na APC, tako da ova kombinacija postaje posebno opasna. Osim toga, kombinacija Leidenove mutacije s mutacijom protrombinskog gena G20210A je češća nego što bi se očekivalo s slučajnom raspodjelom. Sve to ukazuje na važnost potpunog pregleda pacijenta kada se sumnja na trombofilno stanje. Prisutnost Leiden-ove mutacije povećava vjerojatnost razvoja brojnih komplikacija u trudnoći: pobačaj u ranim stadijima trudnoće (rizik se povećava 3 puta), kasni fetalni razvoj, kasna toksikoza (gestoza) i placentna insuficijencija. Najčešće, žene s Leiden-ovom mutacijom pokazuju trombozu u posteljici, što je razlog povećanog rizika od razvoja svih navedenih komplikacija. Jedna od najopasnijih komplikacija hormonskih kontraceptiva su tromboza i tromboembolija. Pokazalo se da su mnoge žene s takvim komplikacijama heterozigotni nositelji Leidenove mutacije. Pri uzimanju hormonskih kontraceptiva rizik od tromboze raste 6-9 puta. Ako pacijent ima Leidenovu mutaciju, rizik od razvoja tromboze tijekom uzimanja kontraceptiva raste za 30-50 puta. Zbog toga je potrebno ispitati prisutnost Leidenove mutacije kod svih žena koje uzimaju hormonske kontraceptive ili ih žele uzeti.
Tromboza je jedna od strašnih komplikacija postoperativnog razdoblja. Zagovornici genetike (genomike) predlažu ispitivanje prisutnosti Leidenove mutacije svih pacijenata koji se pripremaju za veće operacije (miom maternice, carski rez, ciste jajnika itd.).
Probir za utvrđivanje uzroka trombofilije nužan je u slučajevima gdje su:
obiteljska anamneza tromboembolije u dobi od 40 godina kod rođaka;
pouzdane epizode venske i / ili arterijske tromboze prije 40. godine života;
povratna tromboza kod pacijenta i najbliže rodbine;
tromboembolijske komplikacije tijekom trudnoće i nakon poroda pomoću hormonske kontracepcije;
ponovljeni gubici trudnoće, mrtvorođenost, intrauterini zaostatak rasta, abrupcija posteljice;
rani početak preeklampsije, HELLP sindrom.
Prevencija razvoja ovih komplikacija je imenovanje aspirina, koji započinje još prije početka trudnoće, i LMWH lijekova. Takvo liječenje je sigurno za fetus i može dramatično smanjiti izglede za nepovoljan ishod trudnoće.
MUTACIJA LEIDEN
Sklonost povećanoj koagulaciji i stvaranju krvnih ugrušaka (trombofilija) globalni je problem, glavni uzrok smrti i invaliditeta u mnogim razvijenim zemljama svijeta. Učestalost venske tromboze, prema svjetskim podacima, iznosi 1-2 slučaja na 1000 ljudi godišnje.
Trenutno su dobro proučeni različiti oblici trombofilije, identificirana je nasljedna komponenta bolesti, a uzroci bolesti utvrđeni su na molekularnoj genetskoj razini. Najznačajniji i najčešći nasljedni defekti u hemostatskom sustavu koji dovode do trombofilije su polimorfizmi u genima koji kodiraju faktor zgrušavanja 5 (F5) i faktor koagulacije 2 (F2, protrombin). Prisutnost dvaju polimorfizama istovremeno povećava rizik tromboze za gotovo 100 puta.
Klinički značaj analize mutacija u F5, F2 genima
Hiperkoagulacija zbog mutacija u genima koji kodiraju faktore zgrušavanja F5 i F2 dovodi do visoke osjetljivosti na trombozu. Karakteristične kliničke manifestacije trombofilije uzrokovane ovim polimorfizmima su tromboza dubokih vena i plućna tromboembolija (jedna od najčešćih komplikacija mnogih bolesti, kao i postoperativna i postpartalna razdoblja); manje su zahvaćene cerebralne vene, portalna vena i vene mrežnice.
Također, nositelj ovih polimorfizama povećava vjerojatnost razvoja toksikoze tijekom trudnoće, placentne insuficijencije, odgođenog fetalnog razvoja i mrtvorođenosti. Postoje dokazi o povećanju učestalosti pojavljivanja ovih polimorfizama u žena s uobičajenim pobačajima, osobito u drugom tromjesečju trudnoće. Mutacije F5, F2 gena pouzdano su povezane s ranim i kasnim uobičajenim pobačajima. Jedan od čimbenika rizika za trombofiliju kod nositelja ovih mutacija je uporaba kombiniranih oralnih kontraceptiva (COC).
Biologija i medicina
Leidenova mutacija
Povećano zgrušavanje krvi karakteristično je za čestu pojavu anomalija faktora V (Leiden-ova mutacija), pri čemu taj faktor postaje otporan na djelovanje proteina C. Ovaj defekt je prisutan u 20-50% bolesnika s rekurentnom venskom trombozom i embolijom.
Primijećeno je da kod nekih pacijenata s rekurentnom venskom trombozom i embolijom, dodavanje aktiviranog proteina C u plazmu ne uzrokuje produljenje APTT-a. Nakon toga, u svih ovih bolesnika pronađena je ista mutacija gena faktora V: zamjena arginina glutaminom na poziciji 506. Istovremeno, mjesto cijepanja faktora V s proteinom C nestaje, a učinak aktiviranog faktora V produljuje se.
Približno 3% populacije je heterozigotno za ovaj gen; Procjenjuje se da je 25% slučajeva rekurentne duboke venske tromboze i plućne embolije povezana s ovom mutacijom. Taj je defekt opasan sam po sebi iu kombinaciji s drugim trombogenim čimbenicima.
Dakle, heterozigotnost za ovaj alel povećava rizik od venske tromboze i embolije tijekom života za 7 puta. U kombinaciji s trudnoćom ili oralnim kontraceptivima, rizik se povećava 15 puta.
Kod homozigotnosti, rizik od tromboze se povećava 20 puta.
Rizik se također povećava s dobi i kombinacijom Leidenove mutacije s drugim defektima koji imaju nisku penetraciju (npr. Nedostatak proteina C ili nedostatak proteina S).
Otkriće ovog defekta omogućuje nam drugačiji pogled na brojne čimbenike rizika za vensku trombozu i emboliju koji su identificirani u ranijim istraživanjima.
Tijekom kliničkog ispitivanja, doktorske studije, Leidenova mutacija pronađena je u oko 3% američkih liječnika. Oni koji su kasnije razvili duboku vensku trombozu imali su Leidenovu mutaciju 3 puta češće. Osobe s ovom mutacijom nakon ukidanja antikoagulansa (minimalno trajanje kursa je 3 mjeseca) češće imaju povratnu trombozu.
Faktor 5 (Leiden-ova mutacija) G1691A
funkcija:
Kodira protein (faktor V), koji je bitna komponenta sustava zgrušavanja krvi.
patologija:
Leiden-ova mutacija gena za faktor zgrušavanja V (zamjena gvanina adeninom na položaju 1691) dovodi do zamjene arginina glutaminom na položaju 506 u lancu proteina koji je produkt ovog gena. Mutacija dovodi do rezistencije (rezistencije) faktora 5 na jedan od glavnih fizioloških antikoagulansa - aktiviranog proteina C.
Rezultat je visoki rizik od tromboze, sistemske endoteliopatije, mikrotromboze i placentarnog infarkta, poremećaja uteroplacentalnog protoka krvi.
Podaci o polimorfizmu:
- učestalost pojave u populaciji - 2-7%;
- učestalost pojave kod trudnica s VTE - 30-50%;
- autosomno dominantno nasljeđivanje;
Kliničke manifestacije:
- neobjašnjiva neplodnost, preeklampsija, preeklampsija, prerano odvajanje normalno smještene posteljice, uobičajeni pobačaj, fetalno-placentna insuficijencija, fetalna fetalna smrt, odgođeni fetalni razvoj, HELLP sindrom,
- venska i arterijska tromboza i tromboembolija.
Klinička značajnost:
GG genotip je norma. Patološki A-alel (GA, AA - genotip) - povećan rizik od TF i opstetričkih komplikacija.
Treba imati na umu da kombinacija Leidenove mutacije s trudnoćom, uzimanje hormonskih kontraceptiva, povećanje razine homocisteina, prisutnost antifosfolipidnih antitijela u plazmi povećava rizik od razvoja TF.
Terapija i test krvi na faktor V Leiden (koagulacijski genotip, faktor 5 Leiden)
Što je "Leiden Factor V"?
To je mutacija koja povećava genetsku predispoziciju za razvoj venske tromboze. Može uzrokovati smrt.
Poremećaj krvarenja s povećanim rizikom od krvnih ugrušaka naziva se trombofilija. Trombofilija je kongenitalno zdravstveno stanje, a pojam uključuje nekoliko genetskih bolesti koje mogu povećati zgrušavanje krvi, što može dovesti do stvaranja krvnih ugrušaka - krvnih ugrušaka koji su opasni po život i zdravlje. Stupanj opasnosti od ove bolesti uvelike ovisi o mjestu u kojem se nalazi tromb.
Ponekad je stvaranje tromba uzrokovano činjenicom da faktor V Leiden može uzrokovati trombozu dubokih vena ili tromboflebitis površinskih vena. Ako krvni ugrušak oblikuje ili ulazi u krvne žile organa kao što su pluća, jetra ili mozak, onda postoji opasnost za život pacijenta. Ugrušak koji začepljuje krvotok može dovesti do srčanog ili moždanog udara. Trombofilija kod žena može uzrokovati eklampsiju, preeklampsiju ili rođenje mrtvog djeteta.
Važnost ispitivanja krvi za faktor V Leiden
Test krvi za faktor V Leiden važan je za one koji imaju srodnike s tom bolešću i za one koji imaju trombozu.
Smatra se da je venska tromboza poligenska bolest. To znači da jedna trećina osoba s nasljednom trombozom može imati dva ili više genetskih defekata. Faktor V Leiden može uzrokovati smrt fetusa ili višestruke pobačaje.
Analiza faktora V Leidena provodi se pri razjašnjavanju razloga venske tromboembolije zajedno s analizom na protombinu 20210 i drugim testovima krvi. Pomaže liječnicima da razumiju uzrok krvnih ugrušaka. Ovi testovi su posebno važni i korisni ako je pacijent mlađi od 50 godina, ili ako se u krstionici, mozgu, bubrezima, jetri ili veni oka formira krvni ugrušak.
Prvi test provjere provodi se kako bi se ispitala otpornost na aktivirani protein C (APC-rezistencija, APC). Ako osoba ima rezistenciju na APC, onda ima povećani rizik od tromboze. U pravilu, oni koji imaju ovaj otpor imaju mutaciju, nazvanu Leidenov faktor V. Analiza se provodi kako bi se provjerila prisutnost genske mutacije i odredio njezin tip (naime, heterozigotna ili homozigotna).
liječenje
Liječenje trombofilije se provodi kako bi se smanjila zgrušavanja ili njezine komplikacije. Postoji nekoliko testova za identificiranje različitih tipova trombofilije. No, ne smijemo zaboraviti na praćenje zdravstvenog stanja i razjašnjavanje svih značajki postojeće bolesti.
Mutacija leydena što je to
Etiologija i pojava trombofilije. Venska tromboza (MIM br. 188050) je panetnička multifaktorijska bolest; učestalost se povećava s dobi i varira u različitim rasama. Bolest je rijetka kod Azijata i Afrikanaca, a češća kod bijelaca.
Specifični predisponirajući čimbenici su staza, oštećenje endotela i povećanje zgrušavanja krvi. Identificirani su genetski čimbenici koji su prisutni u 25% svih bolesnika, uključujući nedostatke u inhibiciji faktora zgrušavanja i poremećaj lize ugruška. Leidenov faktor V pojavljuje se u 12-14%, mutacije u protrombinskom genu u 6-18%, a manjak antitrombina III ili proteina C ili S u 5-15% bolesnika s venskom trombozom.
Mutacija Arg506Gln u FV genu, faktor V Leiden, javlja se u 2-15% zdravih ljudi u europskim populacijama; najčešće među Šveđanima i Grcima, rjeđe među Azijcima i Afrikancima. Faktor V Leiden, očigledno, nastao je kao rezultat mutacija predaka nakon odvajanja europeodida od crnaca i mongoloida.
Nedostatak proteina C - Pan-etnička bolest s učestalošću od 0,2-0,4%. Mutacije u genu PROC obično smanjuju aktivnost proteina ispod 55% normale.
Patogeneza trombofilije
Sustav koagulacije održava točnu ravnotežu formiranja i inhibicije ugruška; međutim, ako koagulacija prevladava nad koagulacijskim sustavom i fibrinolizom, javljaju se venski trombi. Proteaze i kofaktori proteina koagulacijske kaskade se aktiviraju na mjestu ozljede, tvore fibrinski ugrušak, a zatim se moraju inaktivirati kako bi se spriječilo širenje koagulacije. Aktivirani faktor V, kofaktor faktora X, ubrzava konverziju protrombina u trombin.
Faktor V je inaktiviran aktiviranim proteinom C, koji dijeli aktivni faktor V na tri mjesta (Arg306, Arg506 i Arg679). Prvi je cijepanje u položaju Arg506, što ubrzava cijepanje na dvije druge točke; cijepanje na Arg506 točki smanjuje aktivirajuću funkciju faktora V, dok cijepanje na položaju Arg306 zaustavlja svoju funkciju. Protein S, kofaktor proteina C, ubrzava inaktivaciju aktivnog faktora V pomoću proteina C i pojačava cijepanje na položaju Arg306.
Mutacija faktora V Leiden dovodi do gubitka točke prepoznavanja proteina C u aktivnom faktoru V, smanjujući njegovo cijepanje i inaktivaciju i predisponirajući pacijenta na trombofiliju. Rizik od trombofilije je veći kod bolesnika homozigotnih za faktor V Leiden; Rizik venske tromboze tijekom života za heterozigote i homozigote za faktor V Leiden iznosi približno 10%, odnosno 80%.
Naslijeđeni nedostatak proteina C je posljedica mutacija u kodirajućoj sekvenci i kontrolnim elementima gena PROC. Većina mutacija je sporadična, iako su se neke, na primjer, francusko-kanadske mutacije pojavile u ovoj populaciji zahvaljujući pretku. Za razliku od Leiden V mutacije, koja dovodi do povećane funkcije, mutacije gena PROC narušavaju funkciju proteina C, smanjujući inaktivaciju aktivnih faktora zgrušavanja V i VIII i predisponirajući stvaranje krvnih ugrušaka.
Prisutnost dvaju mutiranih alela u genu PROC obično dovodi do fulminantne purpure, oblika rasprostranjene intravaskularne koagulacije, često smrtonosne ako se ne prepoznaje brzo i liječenje se ne provodi. Heterozigotne mutacije proteina C predisponiraju za trombofiliju, povećavajući rizik od venske tromboze tijekom života do 20-75%.
Općenito govoreći, za pacijente heterozigotne za Leidenove polimorfizme faktora V ili PROC genskih mutacija, prijelaz iz stanja povećane luminoznosti u vensku trombozu zahtijeva suživot genetskih i okolišnih čimbenika. Ne-genetski čimbenici - trudnoća, uporaba oralnih kontraceptiva, kirurgija, uznapredovala dob, neoplazme, imobilizacija i patologija srca. Genetske anomalije su različite povrede faktora koagulacije i poremećaji lize ugruška.
Fenotip i razvoj trombofilije
Iako se krvni ugrušci mogu formirati u bilo kojoj veni, najčešće se javljaju u područjima oštećenja, u velikim venskim sinusima ili u točkama presijecanja džepova ventila u venama nogu. Krvni ugrušci donjih ekstremiteta obično su ograničeni na vene na stražnjem dijelu potkoljenice, ali u otprilike 20% slučajeva oni se protežu do proksimalnih krvnih žila.
Preklapanje dubokih vena nogu može uzrokovati oticanje, vruće trepće, crvenilo, bol, nadutost površinskih vena i dilatirane venske kolaterale, iako mnogi pacijenti nemaju simptoma.
Nakon formiranja, tromb se može širiti duž vene i, naposljetku, blokirati druge vene, uzrokovati emboliju, ukloniti fibrinolizom ili organizirati i eventualno rekanalizirati. Embolija je ozbiljna komplikacija i može biti smrtonosna ako se preklapa s arterijskim sustavom pluća; plućna embolija javlja se u 5–20% bolesnika koji u početku imaju duboku vensku trombozu (GWT) (tele vene).
Nasuprot tome, tromb proksimalne vene produžuje venski povratak i uzrokuje post-trombotički sindrom, kojeg karakterizira bol u nogama, edem i česta nastanak čireva na koži.
S izuzetkom mogućeg povećanja rizika od recidiva, simptomi, tijek i ishodi u bolesnika s mutacijama u PROC i faktor V Leiden genima slični su drugim bolesnicima s trombofilijom. Općenito, netretirani bolesnici s trombozom proksimalne vene imaju 40% rizika ponovljene venske tromboze.
Značajke fenotipskih manifestacija trombofilije:
• Dob pocetka: zrelost
• Duboka venska tromboza
Liječenje trombofilije
Dijagnoza duboke venske tromboze (GHT) na nogama je teška, jer pacijenti često nemaju simptome, a većina testova je relativno neosjetljiva sve dok se ugrušak ne širi proksimalno na duboke vene teladi. Najčešće se duplex ultrazvuk vena koristi za dijagnosticiranje duboke venske tromboze (GVT); tromb se detektira ili izravnim vizualnim promatranjem, ili logično, ako vena nije sužena tijekom kompresije. Doppler ultrazvuk može otkriti nenormalan protok krvi u venama.
Faktor V Leiden može se dijagnosticirati izravno DNA analizom ili se može sumnjati na temelju definicije aktivnog proteina C. Nedostatak proteina C dijagnosticira se mjerenjem njegove aktivnosti; mutacije u genu PROC određene su izravnom analizom gena.
Liječenje u akutnom razdoblju ima za cilj smanjenje širenja krvnog ugruška i srodnih komplikacija, osobito plućne embolije; obično uključuje antikoagulante i povišeni položaj zahvaćenog ekstremiteta. Naknadna terapija usredotočena je na prevenciju rekurentne venske tromboze utvrđivanjem i poboljšanjem osjetljivosti i sprječavanjem zgrušavanja krvi. Smjernice za liječenje bolesnika s nedostatkom proteina C i Leidenovog faktora V i dalje se razvijaju.
Svi bi trebali primati standardnu terapiju s antikoagulantnim lijekovima najmanje 3 mjeseca. Ostaje nejasno koliko dugo pacijenti s jednim mutiranim alelom trebaju primati antikoagulante, ali pacijenti s ponovljenim slučajem venske tromboze obično imaju produženi, vjerojatno doživotni, prijem antikoagulanata.
Nasuprot tome, homozigotni pacijenti za faktor V Leiden, kao i homozigoti za druge mutacije ili složene heterozigote (kao u primjeru bolesnika) zahtijevaju produljeni unos antikoagulansa nakon prve epizode.
Rizici nasljeđivanja trombofilije
Svako dijete u paru, ako je jedan od roditelja heterozigotno za faktor V Leiden, ima 50% rizika da naslijedi mutirani alel. Sa 10% penetracije, svako dijete ima 5% rizik od razvoja venske tromboze tijekom cijelog života.
Svako dijete para, ako je jedan od roditelja heterozigotno za mutaciju PROC-a, također ima 50% -tni rizik da naslijedi mutirani alel. Procjena deficijencije penetrantskog proteina C iznosi od 20 do 75%; dakle, svako dijete ima 10-38% rizik od razvoja venske tromboze tijekom života.
Zbog nepotpune penetracije i dostupnosti učinkovite terapije za heterozigotne nosače Leidenovih faktora V i PROC mutacija, prenatalna dijagnoza se rijetko izvodi, osim potrebe da se detektiraju homozigotne ili spojene heterozigotne mutacije u PROC genu. Prenatalna detekcija homozigota ili spojeva heterozigota za mutacije PROC-a korisna je zbog ozbiljnosti bolesti i brze potrebe za liječenjem u neonatalnom razdoblju.
Primjer trombofilije. ZH.ZH., 45-godišnji poduzetnik francusko-švedskog podrijetla, imao je kratak dah dan nakon svog putovanja preko Tihog oceana. Desna noga bila je natečena i vruća na dodir. Naknadne studije otkrile su tromb u poplitealnim i ilijačnim venama i emboliju plućnih vena. Roditelji J.-J. zabilježena je venska tromboza nogu, a moja je sestra umrla od plućne embolije tijekom trudnoće. Na temelju dobi J.J. i obiteljska anamneza, liječnik je posumnjao da ima nasljednu sklonost trombofiliji.
Probir za naslijeđene uzroke trombofilije pokazao je da je pacijent nositelj mutacije Leidenovog faktora V. Naknadne studije drugih članova obitelji identificirale su istu mutaciju u heterozigotnom stanju njegova oca, pokojne sestre i zdravog starijeg brata. Osim toga, sam pacijent, njegova majka, umrla sestra i zdrava starija sestra bili su heterozigotni za mutaciju okvira (3363insC) u PROC genu koji kodira protein C. Tako je pacijent bio dvostruki heterozigot u dva različita gena koji predisponiraju trombozu.
- Povratak na sadržaj odjeljka "genetika" na našoj web stranici
Faktor zgrušavanja krvi 5 (F5). Detekcija mutacije G1691A (Arg506Gln)
Marker je povezan s rezistencijom na djelovanje aktiviranog proteina C sustava zgrušavanja krvi (Leiden-ova mutacija). Proučava se radi utvrđivanja genetske osjetljivosti na tromboemboliju, trombozu, preeklampsiju, tromboembolijske komplikacije tijekom trudnoće, ishemijski moždani udar. Ima prognostičku vrijednost kada uzima oralne kontraceptive i hormonsku nadomjesnu terapiju.
Naziv gena - F5
Lokalizacija gena na kromosomu - 1q24.2
Funkcija gena
Gen F5 kodira faktor zgrušavanja V (Leiden faktor), glavni protein plazme koji regulira zgrušavanje krvi (koagulaciju), djelujući kao kofaktor u pretvorbi protrombina u trombin pomoću F10 faktora.
Genetski marker F5 G1691A
Mutacija F5 gena očituje se u zamjeni gvanina (G) adeninom (A) u položaju 1691 i označena je kao genetski marker G1691A (sinonimi - faktor V Leiden, mutacija Leiden, Leiden-ova mutacija). Prema tome, biokemijska svojstva enzima, u kojima dolazi do zamjene aminokiseline argininom glutaminom, također se mijenjaju.
G1691A - zamjena gvanina (G) adeninom (A) na položaju 1691 DNA sekvence koja kodira F5 protein.
Arg506Gln - zamjena aminokiseline arginina glutaminom u aminokiselinskoj sekvenci F5 proteina.
Mogući genotipovi
Učestalost pojave u populaciji
Učestalost pojavljivanja alela A kreće se od 1 do 8% u različitim populacijama.
Udruga za obilježavanje bolesti
- tromboembolija
- tromboza
- preeklampsija
- Tromboembolijske komplikacije tijekom trudnoće
- Ishemijski moždani udar
- Opasnost od tromboembolijskih komplikacija kod uzimanja oralnih kontraceptiva i hormonske nadomjesne terapije
opis
Sustav hemostaze je kombinacija biokemijskih procesa koji osiguravaju tekuće stanje krvi, održavaju njezina normalna reološka svojstva (viskoznost), sprječavaju i zaustavljaju krvarenje. Uključuje čimbenike koagulacije, prirodne antikoagulantne i fibrinolitičke sustave krvi. Normalno, procesi u njemu su uravnoteženi, što osigurava tekuće stanje krvi. Premještanje ove ravnoteže zbog unutarnjih ili vanjskih čimbenika može povećati rizik od krvarenja i tromboze, tj. Trombofilije.
Nasljedna trombofilija (patologija koja uzrokuje povećanu sklonost trombozi) jedan je od najčešćih genetskih poremećaja. Često ostaje nedijagnosticiran i obično se manifestira u obliku duboke venske tromboze i venske tromboembolije. Koagulacijska disfunkcija kod nasljedne trombofilije u većini slučajeva uzrokovana je promjenama gena faktora zgrušavanja II i V povezanih s poznatim genetskim markerima (F2 G20210A, F5 G1691A). Oni igraju glavnu ulogu u razvoju trombofilije i povezanih bolesti.
Gen F5 kodira faktor zgrušavanja V, protein plazme koji stalno cirkulira u svojoj neaktivnoj formi u krvi. Aktivira se protein-trombin (F2), koji uz pomoć kalcijevih iona kombinira teški i laki lanac faktora V. Aktivirani faktor V (Va) je glavni protein koji regulira koagulaciju (koagulaciju) krvi, djelujući kao kofaktor u pretvorbi protrombina u trombin faktor F10.
Zamjena adenina s gvaninom u položaju 1691 u F5 genu dovodi do zamjene aminokiseline arginina glutaminom na položaju 506 u molekuli F5 proteina, što je jedno od tri područja faktora V u kojem se cijepa prirodnim antikoagulantom, aktiviranim proteinom C. S ovom promjenom gena V (Leidenova mutacija) rizik od stvaranja krvnih ugrušaka značajno se povećava zbog nedostatka mogućnosti negativne regulacije enzima. Mutacija u F5 genu naslijeđena je autosomno dominantnim načinom, pa se patološki učinak ostvaruje čak i s jednom kopijom oštećenog gena.
Manifestacija trombofilnih genetskih mutacija također ovisi o dobi, okolišnim čimbenicima i prisutnosti drugih mutacija. Kod nositelja alela predisponiranog za trombofiliju, bolest se možda neće manifestirati prije izlaganja izazivačkim faktorima kao što su trudnoća, oralna kontracepcija, hormonska nadomjesna terapija, dugotrajna imobilizacija i pušenje.
Uz povećani rizik od tromboze, nasljedna trombofilija može povećati vjerojatnost razvoja opstetričkih i ginekoloških komplikacija (ponavljajući pobačaj, intrauterini zastoj rasta, gestoza itd.).
Prema istraživanju Gerhardta i sur. (2000), među trudnicama s anamnezom venske tromboembolije, prevalencija faktora V Leiden bila je 43,7%, u usporedbi sa 7,7% kod zdravih žena.
Rizik tromboze se povećava s istovremenim prenošenjem mutacije u F5 genu i genetskim markerima MTHFR (C677T), kao iu prisutnosti mutacije 20210G u protrombinskom genu. Takve kombinacije povećavaju rizik od trombofilije u ranoj dobi i doprinose jačoj trombozi.
U studijama Casas et al. (2004) prikazana je povezanost Leidenove mutacije s ishemijskim moždanim udarom.
S druge strane, Leidenova mutacija može biti korisna s evolucijske točke gledišta. To se objašnjava činjenicom da žene koje nose ovu mutaciju imaju prednost smanjenja rizika od krvarenja tijekom poroda. Dakle, visoka prevalencija potencijalno štetne mutacije u općoj populaciji može biti rezultat evolucijske selekcije.
Pravovremena dijagnostika genetske osjetljivosti na povećano zgrušavanje krvi i rane preventivne i / ili terapijske mjere pomoći će da se izbjegnu ozbiljne posljedice za kardiovaskularni sustav i povezane ozbiljne bolesti. Osim toga, prevencija tromboembolijskih komplikacija važna je za siguran tijek trudnoće u prisutnosti nasljedne trombofilije.
Tumačenje rezultata
- G / G - genotip, ne predisponira povećanu zgrušavanje krvi
- G / A - genotip koji povećava zgrušavanje krvi u heterozigotnom obliku
- A / A - genotip predisponira povećanu koagulaciju krvi, u homozigotnom obliku
Tumačenje rezultata istraživanja treba provesti liječnik u kombinaciji s drugim genetskim, anamnestičkim, kliničkim i laboratorijskim podacima.
Studija se preporučuje u kompleksima: