O homocisteinu

Što je homocistein?

Aktivno proučavanje uloge homocisteina u humanoj patologiji započelo je prije 15-20 godina. Iako je ova supstanca otkrivena 1932. godine kada se proučavaju metabolički produkti metionina, jedne od najvažnijih aminokiselina za ljudski život.

Homocistein je aminokiselina koja se ne nalazi u hrani, ali se formira u tijelu iz druge aminokiseline, metionina, koji je bogat životinjskim proizvodima, prvenstveno mesom, mliječnim proizvodima (osobito sirom i tvrdim sirom) i jajima. U osnovi, homocistein je međuproizvod metabolizma kada se probavlja u tijelu životinjskih proteina.

Metabolizam homocisteina odvija se intracelularno uz sudjelovanje brojnih enzima, od kojih su glavni metilen tetrahidrofolat reduktaza (MTHFR) i cistation - β - sintetaza (CBS). Osim enzima, koenzimi igraju važnu ulogu u metabolizmu homocisteina - vitamina B6, B12 i folne kiseline (vitamin B9).

Normalno se homocistein izlučuje iz tijela putem bubrega, ali ako su poremećeni metabolički procesi, prekomjerna količina može se nakupiti u stanicama, što dovodi do ozbiljnog poremećaja aktivnosti stanica i, iznad svega, endotelne funkcije (unutarnjeg zida) krvnih žila.

Što je hiperhomocisteinemija?

Hiperhomocisteinemija je patološko stanje tijela, što se očituje povećanjem razine homocisteina u krvi. Prema istraživanjima provedenim posljednjih godina, hiperhomocisteinemija se smatra neovisnim i primarnim čimbenikom rizika za aterosklerozu.

• tumori (dojke, jajnika, gušterače, mijeloidne i limfoproliferativne bolesti)
• psorijaza
• Sistemski eritematozni lupus
• Reumatoidni artritis
• hipotireoza
• Cistična fibroza

• Kolestiramin, kolistepol i metformin utječu na apsorpciju folne kiseline i vitamina B12
• Niacin i teofilin uzrokuju nedostatak vitamina B6
• Sulfanilamidi uzrokuju nedostatak folne kiseline.
• Uzimanje hormonskih kontraceptiva dovodi do nedostatka folne kiseline.
• Metotreksat inhibira aktivnost THFR
• Antikonvulzivi su antagonisti folne kiseline.
• L-Dopa povećava intenzitet transmetilacije
• Ciklosporin narušava funkciju bubrega
• Fibrati utječu na funkciju bubrega

Koja je normalna razina homocisteina u krvi?

Tijekom života, razina homocisteina u krvi postupno raste. Prije puberteta, razine homocisteina kod dječaka i djevojčica su približno jednake - oko 5 µmol / L. Tijekom puberteta, razina homocisteina se povećava na 6–7 µmol / l, dok je kod dječaka to povećanje izraženije nego u djevojčica.

U odraslih, normalna razina homocisteina varira u području od 10-15 µmol / l, a kod muškaraca je ovaj pokazatelj obično viši nego u žena. S godinama se razina homocisteina postupno povećava, a kod žena je stopa tog povećanja veća nego kod muškaraca.

Postupno povećanje razine homocisteina s godinama objašnjava se usporavanjem metaboličkih procesa, promjenama u hormonskim razinama, smanjenjem funkcije bubrega i višim početnim razinama homocisteina u muškaraca - većom mišićnom masom.

Hiperhomocisteinemija, vaskularne bolesti i tromboza

Visoke razine homocisteina u krvnoj plazmi rezultat su interakcije kongenitalnih i okolišnih čimbenika. Studije koje su koristile "kontrolu slučaja" i procjenu poprečnog presjeka krvnih žila jasno su pokazale da je blaga do umjereno teška hiperhomocisteinemija povezana s povećanim rizikom od arterijske i venske tromboze. S druge strane, prospektivne studije na zdravim pojedincima nisu pokazale da je hiperhomocisteinrija povezana s visokim rizikom tromboze. Stoga je potrebno više istraživanja kako bi se utvrdilo je li hiperhomocisteinemija faktor rizika za trombozu. Za to je potrebna randomizirana, placebo-kontrolirana i dvostruko slijepa procjena učinkovitosti određenih vitamina. Pomoći će utvrditi postoji li uzročno-posljedična veza između hiperhomocisteinemije i tromboze, ali i pomoći u sprečavanju tromboembolijskih komplikacija.

Homocistein (HZ) je ne-proteinska sulfhidril aminokiselina koja se javlja tijekom metabolizma i formira esencijalnu aminokiselinu metionin. Unutarstanični metabolizam HZ provodi se enzimatskim putovima koji ovise o vitaminima kao kofaktorima ili kozubstratima. Postoje dva načina re-metilacije HZ kako bi nastao metionin i onaj na kojem se sumpor prenosi u cistein. U prvom od metionin sintetaza kataliziranih putova remetilacije, kobalamin djeluje kao kofaktor, a metilnu skupinu daje 5-metiltetrahidrofolat, glavni oblik folatne plazme nastao redukcijom 5,10-metilentetrahidrofolata enzimom metilenetraborohidrofolatom. Na drugi način remitiranja, koji je aktivan uglavnom u jetri, betain je donor metil grupe, a reakcija se katalizira beta-cistein metil transferazom (CBS) uz sudjelovanje piridoksal-5'-fosfata, derivata vitamina B₆. Vitamin B₆ Također je neophodno za pretvorbu cistationina u cistein i a-ketobutiratnu kiselinu.

Ukupna razina HZ u plazmi (GHG) u plazmi raste s dobi, manja je kod žena nego u muškaraca u reproduktivnoj dobi, a povećava se nakon menopauze. Glavni čimbenici koji određuju razinu GHC u krvnoj plazmi su prehrana (konzumacija vitamina B₁₂, B₆ i folna kiselina) i funkciju bubrega; Ostali manje izraženi čimbenici su pušenje, arterijska hipertenzija, hiperkolesterolemija, fizički napor, pijenje kave i alkohola [1,2].

Najčešći uzrok akutne hiperhomocisteinemije (obilježena razinama OGT-a iznad 100 µmol / L) je homozigotna insuficijencija CBS enzima, koji ima oko 1 na 335.000 ljudi u ljudskoj populaciji, a pogođeni ljudi razvijaju klasični sindrom homocistinurije, karakteriziran ektopijom oka. bolesti skeleta, prerane bolesti krvnih žila, tromboembolija i mentalni poremećaji. Približno 5-10% slučajeva akutne hiperhomocisteinemije uzrokovano je nasljednim defektima remetilacije [3].

Umjereno izraženi oblici hiperhomocisteinemije (GOC na prazan želudac od 15 do 100 µmol / l) nalaze se kod fenotipski normalnih ljudi s genetskim defektima, stečenim defektima, ili češće, kao posljedica kombinacije oba. Nasljedni defekti povezani s umjerenom hiperhomocisteinemijom uzrokuju približno 50% smanjenje aktivnosti odgovarajućih enzima, kao u slučaju heterozigotnosti PACS ili MTHFR deficita, čija je ukupna prevalencija u populaciji 0,4-1,5% [3]. Drugi nasljedni defekt povezan s 50% -tnim smanjenjem enzimske aktivnosti karakteriziran je prisutnošću termolabilnog MTHFR mutanta [1,2], koji je posljedica homozigotne supstitucije C za T na nukleotidu 677 kodirajućeg gena, koji pretvara kodon za alanin u odgovarajući za valin. Prevalencija homozigotnosti za C677T mutaciju je između 5% i 20% u pojedinaca bijele nacionalnosti. Umjereno povećanje razine GHC nije otkriveno u svih pojedinaca s nasljednim defektima koji uzrokuju 50% smanjenje odgovarajućih enzimskih aktivnosti, što ukazuje da drugi faktori mogu utjecati na njihovu fenotipsku manifestaciju, kao što su razine folata u krvi [1, 2].

Uzroci stečene hiperhomocisteinemije su nedostaci folata, kobalamina i piridoksina (koji su esencijalni kozubstrati ili kofaktori za metabolizam HZ), kronično zatajenje bubrega i uporaba lijekova koji interagiraju s metabolizmom HZ, kao što su teofilin, metotreksat i drugi.

Približno 70% GC u plazmi vezano je za albumin, 30% je oksidirano u disulfide, a samo oko 1% je prisutno kao slobodni homocistein. Za mjerenje ukupnog sadržaja GHC u plazmi, nužna je trenutna deproteinizacija uzoraka kako bi se izbjeglo njegovo postupno vezivanje za proteine ​​plazme i vrlo osjetljive metode određivanja. Stoga, prije otkrića homocisteina povezanog s proteinima, dijagnoza umjerenog porasta razina u plazmi bila je iznimno teška. Zbog toga su rane epidemiološke studije o prevalenciji umjerene hiperhomocisteinemije u zdravih i bolesnih bolesnika temeljile na mjerenju razine HZ nakon oralnog opterećenja metioninom, što je privremeno povećalo razinu HZ u plazmi. Uvođenjem metoda za mjerenje HZ u krvi, koje uključuju obradu uzoraka redukcijskim sredstvima, postalo je realno mjeriti njegove razine u krvi natašte kako bi se razlikovala razlika između normalnih ljudi i bolesnika s blagim metaboličkim poremećajima. Suvremene metode određivanja sadržaja GC u plazmi u krvnoj plazmi uključuju uporabu masene spektroskopije - plinske kromatografije i tekućinske kromatografije visoke rezolucije s fluorimetrijskom ili elektrokemijskom detekcijom [4]. Nedavno su na prodaju stavljeni komercijalni kompleti enzima imunotestova, koji će mjeriti razinu GHC-ova u nespecijaliziranim kliničkim laboratorijima [5].

Test opterećenja metioninom

Mjerenje koncentracija HZ u plazmi nakon 4 do 8 sati nakon standardizirane primjene metionina (3,8 g / m2 površine ili 0,1 g / kg tjelesne težine) povećalo je razlike između normalnih vrijednosti i kod osoba s umjerenim promjenama metabolizma GC. [6 -11]. Normalne vrijednosti sadržaja GHC u zdravih osoba je vrijednost koja premašuje gornju granicu 95% učestalosti raspodjele vrijednosti indikatora u proizvoljnoj skupini bolesnika, što odgovara praznom želucu od približno 15 μm Hz / l krvne plazme. Normalni rasponi uvelike variraju u različitim populacijama, na primjer, u populaciji s odgovarajućim unosom vitamina, gornja granica normalnih vrijednosti može biti niža - 12 µmol / L. Budući da spol utječe na sadržaj GHC u krvnoj plazmi, različite vrijednosti se koriste kao normalne vrijednosti kod muškaraca i žena. Referentne vrijednosti sadržaja oHz pod opterećenjem metioninom su manje široko definirane.

Hiperhomocisteinemija u aterotrombotskoj bolesti

Godine 1969. McCully je prvi izvijestio o prisutnosti izraženih aterosklerotskih lezija u bolesnika s homocistinurijom i ukazao na postojanje patogenetske veze između hiperhomocisteinemije i aterogeneze [12]. Nekoliko epidemioloških studija potvrdilo je početnu McCullyjevu hipotezu, pokazujući da je umjerena hiperhomocisteinemija također povezana s povećanim rizikom od razvoja arterijske bolesti [1,2].

Studija slučaja

Godine 1976. Wilcken i Wilcken su po prvi put pokazali da su bolesnici s koronarnom bolešću nakon testiranja s metioninom povećali koncentraciju cisteina homocistein disulfida u plazmi [13]. Brojni drugi istraživači izvijestili su o povećanju razine različitih tipova HC-a prije i poslije opterećenja metioninom u skupinama bolesnika s aterotrombozom (koronarna, cerebrovaskularna bolest i okluzivna periferna arterijska bolest) [1,2].

Detaljna analiza 27 studija objavljenih prije 1994., uglavnom metodom "case-control", pokazala je da je omjer ukupnih razlika u kvaliteti procjene relativnog rizika u bolesnika s hiperhomocisteinemijom 1,7 (1,5-1,9 na 95 % intervala pouzdanosti) za koronarnu bolest, 2.5 (2.0-3.0) za cerebrovaskularnu bolest i 6.8 (2.9-15.8) za okluzivnu bolest perifernih arterija (14). Za svako povećanje GHC koncentracije od 5 µmol / L, rizik od razvoja koronarne bolesti povećao se za oko 40%. Povezanost hiperhomocisteinemije s okluzivnom bolesti ostala je statistički značajna, nakon što su utvrđeni poznati čimbenici rizika kao što su pušenje, kolesterol, hipertenzija i dijabetes.

Od tada su objavljene mnoge studije, od kojih je većina potvrdila povezanost hiperhomocisteinemije s kardiovaskularnim bolestima. Među njima, zajedničko istraživanje mnogih centara u 750 bolesnika s vaskularnim bolestima i 800 kontrolnih osoba, potvrdilo je da je hiperhomocisteinemija povezana s rangiranjem rizika od vaskularnih bolesti, što može odgovarati drugim faktorima rizika ili biti neovisno od pušenja ili hiperkolesterolemije [11]. Osim toga, kod oba spola, razine GHC bile su povišene kod pušača i bolesnika s hipertenzijom [11]. Nedavna analiza podataka iz iste studije dodatno je otkrila 10% smanjenje koncentracije folata u eritrocitima i vitaminu B₆ za 20% u usporedbi s kontrolnom skupinom [15]. Za folnu kiselinu to je dijelom posljedica visokog sadržaja GHC-a. Naprotiv, veza između vitamina B₆ i rizik od vaskularne patologije bio je neovisan o razini GHC-a i prije i poslije opterećenja metioninom [11].

Studije o presjeku

Mnoge studije su izvijestile o korelaciji između razine GHC-a i debljine arterijske stijenke, mjerene ultrazvučnom B-metodom kod pojedinaca bez kliničkih znakova ateroskleroze. Nađena je veza između razine HZ i stupnja ateroskleroze u aorti, karotidnoj, koronarnoj i perifernoj arteriji [1,2].

Do sada je objavljeno 14 radova o prospektivnoj studiji odnosa između razine GHC i rizika razvoja kardiovaskularnih bolesti kod pojedinaca koji su zdravi u vrijeme njihovog početnog pregleda. Rezultati ovih istraživanja su kontradiktorni. Sedam od njih pokazalo je statistički značajnu povezanost hiperhomocisteinemije s rizikom od budućih kardiovaskularnih događaja, ali u 7 drugih nije bilo moguće pokazati takvu ovisnost (Tablica 1).

Prospektivne studije (grupna "kontrola slučaja") sadržaja homocisteina u krvnoj plazmi i rizik od nastanka aterotrombotičnih bolesti u zdravih osoba

Koronarna bolest srca u starijih osoba ".-1996.- P. 83

# Pozitivna = statistički značajna povezanost visoke homocisteinemije s povećanim rizikom od arterijske tromboze.

* Pacijenti registrirani 1986-1987; uzrok smrti utvrđen je na obdukciji prije 1989. i pregled svih bolesnika koji su otpušteni

bolnicama do 31. prosinca 1990.

** Pacijenti registrirani između prosinca 1973. i veljače 1976.; opažanje nefatalnog infarkta miokarda provedeno je prije 28. veljače 1982.; pacijenata koji su umrli od infarkta miokarda prije 31. prosinca 1990

Prospektivna studija bolesnika s utvrđenom arteriološkom koronarnom bolesti pokazala je snažan rang i statistički značajnu vezu između GHC i ukupne smrtnosti, što nije ovisilo o drugim čimbenicima rizika [16]. Kada su kardiovaskularne bolesti bile uzrok smrti, odnos između razine GHC i smrtnosti bio je još jači. Analiza po podskupinama nije otkrila vezu s dobi, spolom, razinom kolesterola u serumu, pušenjem, krvnim tlakom i sadržajem serumskog kreatinina. U studiji na 337 bolesnika sa sistemskim lupusom, Petri i sur. [17] otkrili su da su visoke koncentracije GHC bile značajno povezane s moždanim udarom (omjer razlike 2,24; interval pouzdanosti 95% 1,22–4,13) i događaji arterijske tromboze (3,71; 1,96-7,13), Ovisnost je ostala statistički značajna nakon uzimanja u obzir identificiranih čimbenika rizika.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, razina HRC-a značajno je povećana. U bolesnika nakon peritonealne dijalize ili hemodijalize, pokazalo se da su omjeri rizika za nefatalne i fatalne bolesnike s kardiovaskularnim bolestima: od 3,0 do 4,4, s razinom GHC u gornjoj četvrtini raspodjele frekvencije, te s razinom GHC u tri najniže. raspodjela četvrtina [18]. Relativni rizik za kardiovaskularne komplikacije, uključujući i smrt, povećao se za 1% za svako povećanje koncentracije GHC u μmol / l (rang regresije 1,01; s 95% intervala pouzdanosti 1,00-1,01) [19].

Konačno, prospektivna studija povezanosti hiperhomocisteinemije i rizika od arterijske bolesti u zdravih osoba nakon randomizacije dala je kontradiktorne rezultate. Među mogućim objašnjenjima za razlike mogu biti: utjecaj nasljednih čimbenika, razlike u prehrani i različiti profili kardiovaskularnog rizika.

Proučavanje genetskih abnormalnosti razmjene homocisteina pomoću "kontrole slučaja"

Dvije su studije pokazale da kod osoba s heterozigotnim mutacijama gena CBS nije utvrđen povećani rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti [20, 21]. Nasuprot tome, homozigotna insuficijencija CBS-a (homozigotna mutacija C677T MTHFR) povezana je s trostrukim povećanjem rizika od kardiovaskularnih bolesti [21]. Tada je objavljeno nekoliko dodatnih studija o stopi mutacije C677T enzima MTHFR u kardiovaskularnim bolestima. Dubinska analiza nije otkrila razlike između bolesnika i kontrolnih pojedinaca, bilo u frekvenciji alela ili u učestalosti mutiranih homozigota [22,23].

Nedostatak povezanosti između genetskih faktora hiperhomocisteinemije i kardiovaskularnog rizika u jasnoj je suprotnosti s rezultatima studija hiperhomocisteinemije primjenom metode kontrole slučaja za kardiovaskularne bolesti. O tome su napravljena neka objašnjenja [1], ali ovaj paradoks dovodi u pitanje hipotezu o postojanju uzročne veze između hiperhomocisteinemije i kardiovaskularnih bolesti.

Hiperhomocisteinemija u venskoj trombozi

Studija slučaja

Povezanost umjerene hiperhomocisteinemije s venskom trombozom pokazali su Falcon i sur. 1994. [8], dok su kongenitalni ili stečeni uzroci trombofilije isključeni. U svih ovih bolesnika osim jednog, stečeni uzroci hiperhomocistinemije (nedostatak folata i vitamina B) su isključeni.₁₂ ). Nakon oralnog punjenja metioninom otkriven je veći broj bolesnika s abnormalnim metabolizmom GHC-a nego izravnim mjerenjem njegove razine u krvnom serumu natašte. Godine 1995. objavljeni su podaci o odnosu hiperhomocisteinemije i venske tromboze u bolesnika s poviješću rekurentne venske tromboze [24]. U ovom istraživanju prikazane su slične dijagnostičke mogućnosti za određivanje GHG-a na prazan želudac i nakon utovara metioninom. Valja napomenuti, međutim, da se rezultati tih dviju metoda nisu uvijek podudarali: kod nekih bolesnika abnormalni sadržaj GHC-a pronađen je nakon punjenja metioninom, a razina GHC bila je normalna i obrnuto. Tako je u ovoj studiji pokazano da kombinacija dvaju testova identificira veći broj bolesnika s oštećenjem metabolizma GTC-a nego svaki od testova zasebno. Stoga je za laboratorijski probir trombofilije potrebno izmjeriti razinu GHC u plazmi i prije i poslije oralnog opterećenja metioninom [10]. Kasnije je visoka prevalencija hiperhomocisteinemije nađena u bolesnika s prvim manifestacijama duboke venske tromboze donjih ekstremiteta [25, 26]. Za razliku od arterijske tromboze, histogrami raspodjele frekvencija GHC razina, dobiveni proučavanjem odnosa GHC s rizikom tromboze dubokih vena donjih ekstremiteta, ukazuju na postojanje učinka praga [24]. Nedavno je pokazano da je omjer razlika u bolesnika s venskom trombozom s hiperhomocisteinemijom 2,5 [27,28].

Da li je hiperhomocisteinemija povezana s povećanim rizikom od razvoja samo venske tromboze, ili u kombinaciji s drugim kongenitalnim faktorima rizika, ostaje predmet kontroverze, iako većina činjenica sada sugerira da je rizik od tromboze povezan s hiperhomocisteinemijom neovisan o postojanju anomalija u prirodnom antikoagulantnom sustavu., U tri rada pokazano je da je hiperhomocisteinemija povezana s venskom trombozom čak i nakon isključivanja iz analize bolesnika s poznatim kongenitalnim faktorima rizika, kao što su nedostatak prirodnih inhibitora zgrušavanja i otpornost na Leidenov faktor V [8,25,26] (Tablica 8)., 2).

Proučavanje hiperhomocisteinemije uz primjenu "case-control" za vensku trombozu.

Broj s hiperhomocisteinemijom

# Pozitivna = statistički značajna povezanost visokih razina homocisteina u plazmi s povećanim rizikom od arterijske tromboze.

U prospektivnom zajedničkom istraživanju brojnih medicinskih centara nedavno se pokazalo da je rizik od ponovne venske tromboembolije veći u bolesnika s hiperhomocisteinemijom nego u bolesnika s normalnim razinama GHC-a [32].

U studiji je korištena "kontrola slučaja" za genetske poremećaje metabolizma HZ

Kod bolesnika s venskom trombozom, prevalencija homozigotnog mutanta C677T MTHFR među pacijentima i kontrolama je ista [2].

Je li hiperhomocisteinemija faktor rizika za arterijsku i vensku trombozu?

Pokazivanje povezanosti između hiperhomocisteinemije i tromboze otkriva se uglavnom korištenjem tehnologije kontrole slučaja i poprečnih studija, koje su dosljedno pokazale da pacijenti s epizodama arterijske ili venske okluzivne bolesti imaju višu razinu GHC od zdravih ljudi. Međutim, prospektivna istraživanja zdravih ljudi na početku istraživanja dala su kontradiktorne rezultate.

Osim toga, ove studije podržavaju koncept da je hiperhomocisteinemija uzročno povezana s razvojem tromboembolijskih događaja. Kako bi se riješio problem hiperhomocisteinemije kao neovisnog faktora rizika za razvoj arterijskih i venskih trombotičkih bolesti, potrebna su prospektivna istraživanja uz primjenu lijekova za snižavanje razine OHz u krvnoj plazmi.

U studijama koje su koristile metodu "case-control" i studiju "presjeka", prethodno je pokazano da je slaba ili umjerena hiperhomocisteinemija povezana s povećanim rizikom od arterijske i venske tromboze. S druge strane, potrebno je više istraživanja kako bi se nedvojbeno utvrdilo je li hiperhomocisteinemija uzročni čimbenik rizika za trombozu, osobito za venske. Istodobno, populacijske prospektivne studije bolje otkrivaju vezu između visokih razina GHC i manifestacija tromboze. Najvažnije su randomizirana ispitivanja koja su koristila placebo, kao i dvostruko slijepa metoda procjene učinkovitosti vitamina za rizik od tromboze. To će odrediti je li veza između hiperhomocisteinemije i tromboze uzročna [28], ali će također dati poticaj prevenciji tromboembolijskih komplikacija.

hiperhomocistinemija

Hiperhomocisteinemija je patološko stanje, čija pravovremena dijagnoza u većini slučajeva omogućuje propisivanje jednostavnog, jeftinog, učinkovitog i sigurnog liječenja koje smanjuje rizik od mnogih po život opasnih bolesti i komplikacija.

Homocistein je proizvod konverzije metionina, jedne od osam esencijalnih aminokiselina. Kofaktori pretvorbe metaboličkih putova metionina u tijelo su vitamini, od kojih su najvažniji folna kiselina (B9), piridoksin (B6), cijankobalamin (B12) i riboflavin (B1).

Homocistein ima izraženo toksično djelovanje na stanicu. Da bi se stanice zaštitile od štetnog učinka homocisteina, postoje posebni mehanizmi za njegovo uklanjanje iz stanice u krv. Ako se u tijelu pojavi višak homocisteina, on se nakuplja u krvi, a unutarnja površina krvnih žila postaje glavno mjesto štetnog djelovanja ove tvari. Hiperhomocisteinemija dovodi do oštećenja i aktivacije endotelnih stanica (stanica obloga krvnih žila), što značajno povećava rizik od tromboze. Visoke razine homocisteina uzrokuju "oksidativni stres", povećavaju agregaciju trombocita i uzrokuju aktivaciju kaskade koagulacije, što dovodi do poremećaja vazodilatacije ovisnog o endotelu i stimulacije proliferacije stanica glatkih mišića.

Dakle, hiperhomocisteinemija ima nepovoljan učinak na mehanizme regulacije vaskularnog tonusa, metabolizam lipida i koagulacijsku kaskadu, razvoj različitih vaskularnih bolesti.

Uzroci povišenih razina homocisteina u krvi

Najčešći uzroci povećane razine homocisteina su stanja s nedostatkom vitamina - nedostatak folne kiseline i vitamina B6, B12 i B1. Jedan od glavnih uzroka nedostatka vitamina su bolesti probavnog trakta, praćene kršenjem apsorpcije vitamina (malapsorpcijski sindrom).

Potrošnja velikih količina kave (više od 6 šalica dnevno) jedan je od čimbenika koji povećavaju razinu homocisteina u krvi.

Pušači imaju povećanu sklonost hiperhomocisteinemiji.

Konzumiranje malih količina alkohola može smanjiti razinu homocisteina, a velike količine alkohola doprinose rastu homocisteina u krvi.

Razine homocisteina često se povećavaju sa sjedećim načinom života. Umjerena tjelovježba pomaže smanjiti razinu homocisteina s hiperhomocisteinemijom.

Brojni lijekovi (metotreksat, antikonvulzivi, dušikov oksid, metformin, antagonisti H2 receptora, aminofilin) ​​utječu na razine homocisteina.

Nuspojave mogu imati hormonske kontraceptive. Međutim, ti podaci ne potvrđuju sve istraživače.

Neke popratne bolesti (zatajenje bubrega, bolesti štitnjače, šećerna bolest, psorijaza i leukemija) doprinose povećanju razine homocisteina.

Važan uzrok hiperhomocisteinemije su nasljedne abnormalnosti enzima uključene u metabolizam metionina. Za pretvaranje viška homocisteina u metionin, potrebne su visoke koncentracije aktivnog oblika folne kiseline. Homozigotna mutacija gena metiltetrahidrofolat reduktaze smanjuje aktivnost enzima za 50%, što rezultira trajnom umjerenom hiperhomocisteinemijom. Još jedan uobičajeni genetski defekt koji dovodi do hiperhomocisteinemije je mutacija gena za cistationesintazu. Homozigotna mutacija ovog gena dovodi do teške vaskularne lezije u mladoj dobi i rane smrti bolesnika od ateroskleroze i trombotskih komplikacija.

Hiperhomocisteinemijske bolesti

Kardiovaskularne bolesti

Do danas patologija kardiovaskularnog sustava ostaje glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta među populacijom u cijelom svijetu. Homocistein je neovisni marker visoke kardiovaskularne smrtnosti, usporedive s hiperkolesterolemijom i visokim krvnim tlakom.

Istraživanja provedena na ogromnim kohortama desetaka tisuća pojedinaca uvjerljivo pokazuju ulogu povišenih razina homocisteina kao neovisnog faktora rizika za aterosklerozu, njezine trombotičke komplikacije, koronarne bolesti srca, moždane udare, ishemijske vaskularne bolesti donjih ekstremiteta, vensku trombozu, razvoj restenoze arterija nakon angioplastike. Štoviše, mnoge studije su pokazale smanjenje rizika od srodnih bolesti ili komplikacija kada se koristi terapija koja smanjuje razinu homocisteina.

Prema kliničkim studijama, povećanje koncentracije homocisteina u plazmi od 5 µmol / L povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti i ukupne smrtnosti za 1,3-1,7 puta (normalni sadržaj homocisteina je 5–15 µmol / l kod muškaraca, 5–12 µmol / l l kod žena).
Sveukupno povećanje rizika od bolesti zbog hiperhomocisteinemije zbog kardiovaskularnog rizika je 70%, rizik od razvoja cerebrovaskularnih lezija je 150%, a rizik od periferne vaskularne opstrukcije povećava se 6 puta. Raspravlja se o povezanosti hiperhomocisteinemije s razvojem senilne demencije (Alzheimerova bolest).

Patologija trudnoće

Mikrotromboza i oštećenje mikrocirkulacije dovode do brojnih opstetričkih komplikacija. Smanjena implantacija i fetoplacentalna cirkulacija dovode do reproduktivnog neuspjeha - pobačaj i neplodnost zbog nedostataka u implantaciji embrija. U kasnijim fazama trudnoće, hiperhomocisteinemija je uzrok kronične placentalne insuficijencije i kronične fetalne hipoksije. To dovodi do rađanja djece s niskom tjelesnom težinom i smanjenih funkcionalnih rezervi, razvoja komplikacija neonatalnog razdoblja.

Hiperhomocisteinemija može biti jedan od uzroka generalizirane mikroangiopatije u drugoj polovici trudnoće, koja se očituje kao kasna toksikoza (preeklampsija) s razvojem teških, često nekontroliranih stanja, koja ponekad zahtijevaju ranu isporuku. Rođenje nezrele preranorođene djece u tim slučajevima prati visoka smrtnost dojenčadi i česte neonatalne komplikacije.

Homocistein prolazi slobodno kroz posteljicu i može imati teratogeni i fetotoksični učinak. Dokazano je da je hiperhomocisteinemija jedan od uzroka fetalnih malformacija (osobito anencefalija i spinalne bifide).

Hiperhomocisteinemija može biti popraćena razvojem sekundarnih autoimunih reakcija i trenutno se smatra jednim od uzroka antifosfolipidnog sindroma. Autoimuni čimbenici mogu ometati normalan razvoj trudnoće i nakon eliminacije visokih razina homocisteina.

Dijagnoza hiperhomocisteinemije

Za dijagnosticiranje hiperhomocisteinemije određuju se razine homocisteina u krvi. Ponekad se koriste testovi opterećenja metioninom (određivanje razine homocisteina na prazan želudac i nakon utovara s metioninom). Kada se u krvi otkrije visoka razina homocisteina, potrebno je provesti testove koji mogu otkriti druge čimbenike rizika za razvoj vaskularnih i opstetričkih komplikacija.

Studija o sadržaju homocisteina može se provesti kao probir u praktički zdravih osoba kako bi se utvrdile skupine s povećanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti i poduzele preventivne mjere za smanjenje tog rizika.

Analiza homocisteina je korisna u dijabetes melitusa s njegovom sklonošću vaskularnim komplikacijama.

S obzirom na ozbiljnost mogućih učinaka hiperhomokemije tijekom trudnoće, preporučuje se provjeriti razinu homocisteina za sve žene koje se pripremaju za trudnoću.

Nužno je odrediti razinu homocisteina u bolesnika s prethodno opstetričkim komplikacijama i kod žena čiji su srodnici imali moždani udar, srčani udar i trombozu prije dobi od 45-50 godina.

Liječenje hiperhomocisteinemije

Kada se otkrije hiperhomocisteinemija, provodi se posebno odabrana terapija visokim dozama folne kiseline i vitamina B skupine (B6, B12, B1).

Budući da je stanje pomanjkanja vitamina često povezano s smanjenom apsorpcijom vitamina u gastrointestinalnom traktu, liječenje obično započinje intramuskularnom primjenom vitamina B. Nakon smanjenja razine homocisteina na normalnu (5-15 μmol / l), propisane doze vitamina per os su propisane,

Takvo liječenje karakterizira odsustvo nuspojava, a osim toga, to je neusporedivo jeftinije od farmakoterapije čimbenika rizika kao što su hipertenzija i hiperlipidemija.

hiperhomocistinemija

Hiperhomocisteinemija je složena pojava koja se javlja u ljudskom tijelu uz sudjelovanje različitih čimbenika, uključujući genetske, koji utječu na određene procese u krvnim žilama.

Što je hiperhomocisteinemija

Hiperhomocisteinemija podrazumijeva veliku količinu određene supstance homocisteina u krvi. Obično se formira iz jedne od esencijalnih aminokiselina metionina, zatim dolazi do nužnog prirodnog restrukturiranja i obrnutog razvoja, nakon čega se ponovno dobiva metionin.

Kada dođe do neplaniranog neuspjeha, sadržaj ove komponente u krvi počinje rasti, što ima nepoželjan učinak na krvne žile. To uzrokuje brojne patologije u kardiovaskularnom sustavu, što je također negativna pojava tijekom trudnoće, budući da je poremećen dotok hranjivih tvari u fetus.

Obavite test krvi kako biste otkrili prisutnost ili naglašenu sklonost hiperhomocisteinemiji, osobito ako planirate trudnoću.

U prosjeku krv sadrži 5-15 mmol / l homocisteina. Povećanje ove vrijednosti čak i za 5 jedinica ne prolazi bez traga, a pri vrijednosti od 100 mmol / l u stijenkama krvnih žila oštećen je sloj koji ih iznutra oblaže, što uzrokuje stvaranje mikrotrombi i smanjenu cirkulaciju te tekućine koja nosi život. Takva odstupanja pridonose pojavi problema s krvnim žilama, uključujući aterosklerozu, razvoj moždanog udara i drugih patologija koje mogu biti opasne tijekom trudnoće.

uzroci

Po svojoj strukturi, homocistein nije protein, s hranom ga je apsolutno nemoguće dobiti. Njegova povećana vrijednost može biti posljedica smanjenja unosa hrane folne kiseline i vitamina B skupine: piridoksina (B6), cijanokobalamina (B12), tiamina (B1). U tim tvarima se ova komponenta plazme mora vratiti u korisni metionin. Njihov je nedostatak prvi uzrok ove patologije, ovisno o prehrani i radu bubrega.

Kako se ne bi ometala konverzija homocisteina u metionin, ta se rezerva vitamina mora stalno nadopunjavati.

liječenje

Iako neki lijekovi također mogu izazvati rast ove tvari:

• metotreksat, antagonist folne kiseline;
• lijekove uzete za autoimunu bolest;
• antikonvulzivi.

Uzimanje određenog broja lijekova može smanjiti razinu homocisteina u krvi, što može uzrokovati hiperhomocisteinemiju ili sklonost tome.

Način života

Utvrđeno je da se tendencija hiperhomocisteinemije također javlja ako:

• piti više od 6 šalica kave dnevno;
• voditi sjedilački način života;
• zlouporaba alkohola;
• pušiti;
• koristiti neke vrste hormonskih oralnih kontraceptiva;
• koriste lijekove koji inhibiraju folnu kiselinu;
• s bolestima bubrega, štitnjače, dijabetesa, psorijaze, leukemije.

Izražena sklonost

Ljudi imaju izraženu sklonost hiperhomocisteinemiji:

• s nasljednim anomalijama enzima uključenih u proces metionina;
• poremećaji gena u ovom području;
• uz prisutnost hipertenzije;
• koji boluju od visokog kolesterola;
• koji u obitelji imaju srodnike koji su pretrpjeli moždani udar, srčani udar ili trombozu u dobi od 45-50 godina.

Ovo je pitanje posebno akutno u ginekologiji i opstetriciji, jer ako ispravno pristupite planiranju začeća, povećat ćete šanse za zdravo dijete.

Simptomi i učinci tijekom trudnoće

Hiperhomocisteinemija tijekom trudnoće zbog poremećaja cirkulacije uzrokuje brojne komplikacije u ranom razdoblju:

• spontani pobačaj;
• abrupcija posteljice;
• gestosis;
• poremećaja ili zaustavljanja rasta embrija.

U kasnijim uvjetima mogu biti:

• fetalna hipoksija;
• nedostatke njegovog razvoja;
• rođenje djeteta s malom tjelesnom težinom i razne komplikacije;
• fetalna smrt djeteta;
• razvoj tromboze, tromboembolije.

Hiperhomocisteinemija tijekom trudnoće može uzrokovati brojne komplikacije, pa je vrijedno proći odgovarajući test krvi kako bi se otkrila sklonost bolesti ili njezina prisutnost čak iu fazi planiranja.

U fazi planiranja trudnoće, ova patologija može biti uzrok neplodnosti, jer može uzrokovati defekte koji sprječavaju normalnu implantaciju embrija u endometrij.

Da bi se izbjegli svi gore navedeni problemi, prije zasnivanja potrebno je proći krvni test ne samo za infekcije i bolesti reproduktivnog sustava, već i za razinu homocisteina. Budući da je simptome hiperhomocisteinemije gotovo nemoguće pronaći, samo analitičar može otkriti sličan neuspjeh u tijelu.

Takva je studija posebno preporučljiva pacijentima koji su u prošlosti već imali slične abnormalnosti u trudnoći i skloni su hiperhomocisteinemiji.

Liječenje hiperhomocisteinemije

Uz svu složenost procesa pojave ovog problema, liječenje hiperhomocisteinemije nije velika stvar za liječnike. Njegov glavni princip: korištenje velikih doza hranjivih tvari. S obzirom na specifičnost njihovog nedostatka, jasno je da apsorpcija tih sredstava u želucu može biti poremećena.

Srednji režim liječenja hiperhomocisteinemije je sljedeći:

• folna kiselina se daje 3-4 g dnevno, po tečajevima, nekoliko puta godišnje po procjeni liječnika;
• vitamini B6, B12, B1 se dobivaju s 10-20 injekcija.

Kada, uz kontrolnu analitiku, indeks homocisteina dosegne 5-15 mmol / ml, oni prelaze u doze za održavanje u tabletama. Cijeli medicinski proces kontrolira liječnik i on ga ispravlja, ako je potrebno.

Tijekom trudnoće, mala doza aspirina ponekad propisuje nadzorni ginekolog.

Pravodobno dijagnosticiranje hiperhomocisteinemije i imenovanje ovih jednostavnih, jeftinih, učinkovitih i sigurnih sredstava, desetak puta smanjuje rizik od mnogih po život opasnih bolesti i komplikacija.

Posavjetujte se s liječnikom i propisajte liječenje hiperhomocisteinemije.

Nutritivne značajke u hiperhomocisteinemiji

Kako bi konsolidirali pozitivan rezultat i održali homocistein na odgovarajućoj razini, liječnici mogu preporučiti posebnu prehranu, što podrazumijeva isključivanje takvih proizvoda iz prehrane:

• kava, čaj (crna i zelena);
• svježi sir, mliječni proizvodi;
• heljda;
• crveno meso (govedina, svinjetina, janjetina);
• ograničiti potrošnju žitarica - ne više od jedne žlice žitarica dnevno.

Uđite u svoj izbornik proizvode koji su bogati gore navedenim vitaminima:

• špinat, salata;
• zeleni grah;
• cvjetača, brokula;
• bundeve, mrkva, dragun;
• riba;
• meso peradi.

Po primitku dovoljne količine navedenog kompleksa vitamina, homocistein će biti u sigurnoj koncentraciji i neće biti potrebno posebno liječenje.

zaključak

Hiperhomocisteinemija je prilično opasna bolest koja ugrožava život djeteta tijekom trudnoće ili ometa proces začeća. Prema statistikama, većina djevojaka koje zlostavljaju, na primjer, kavu ili pušenje, imaju tendenciju hiperhomocisteinemije. Simptomi hiperhomocisteinemije nisu izraženi, dijagnoza podrazumijeva testiranje. To je svakako vrijedno raditi u fazi planiranja trudnoće. Liječenje hiperhomocisteinemije podrazumijeva zasićenje korisnim sastojcima, što se može održati uključivanjem određene hrane u prehranu.

Hiperhomocistinemija. Razlozi. Simptomi. Dijagnoza. liječenje

Hiperhomocisteinemija je multifaktorijski proces koji uključuje genetske i ne-genetske mehanizme. Uzroci hiperhomocisteinemije mogu biti nasljedni i stečeni. Nasljedni čimbenici mogu se podijeliti na nedostatak enzima i nedostatak transporta.

Homocistein se formira iz metionina reakcijama transmetilena. Ključni enzimi u metaboličkom putu homocisteina su enzimi cystoionin beta-sintetaza i metilen tetrahidrofolat reduktaza (MTHFR) u prisutnosti kofaktora piridoksina i cijanokobalamina te kao supstrat folne kiseline. Kao rezultat mutacije gena, aktivnost ovih enzima se smanjuje, a metabolički put transformacije homocisteina je poremećen, a njegov sadržaj u plazmi se povećava.

Smanjenje sadržaja piridoksina, cijanokobalamina i folne kiseline uzrokuje hiperhomocisteinemiju ne samo kod homozigotnih nosača, već i kod ljudi bez mutacije MTHFR gena.

Normalni sadržaj homocisteina u plazmi je 5–16 µmol / L. Povećanje razine homocisteina na 100 µmol / l praćeno je homocisteinurijom.

Hiperhomocisteinemija i defekti u razvoju središnjeg živčanog sustava embrija dobro su proučeni i objašnjavaju kako i zašto liječenje folnom kiselinom može smanjiti njihovu pojavu. Hiperhomocisteinemija je povezana s takvom opstetričkom patologijom kao što je uobičajeni rani gubitak trudnoće, rani početak preeklampsije, abrupcija posteljice, intrauterini zastoj rasta. Istovremeno, I. Martinelli i sur. (2000) nisu pronašli vezu između kasne fetalne smrti i hiperhomocisteinemije.

Vjeruje se da hiperhomocisteinemija može uzrokovati oštećenje endotela uslijed smanjene redoks reakcije, povećanih slobodnih radikala i smanjene razine dušikovog oksida zbog učinka na aktiviranje faktora zgrušavanja (faktor tkiva i faktor XII) i / ili inhibitora zgrušavanja krvi.

Hiperhomocisteinemija kao etiološki čimbenik reproduktivnog nedostatka trombofilije

Posljednjih godina zabilježena je značajna uloga hiperhomocisteinemije u patogenezi mikrocirkulacijskih i trombotskih komplikacija u raznim bolestima, uključujući i opstetričku praksu. Hiperhomocisteinemija se trenutno smatra čimbenikom rizika za niz opstetričkih komplikacija, kao što su uobičajeni pobačaj, neplodnost zbog oštećenja usađivanja, gestoza, prerano odvajanje normalno smještene posteljice, prenatalna smrt fetusa, tromboza i tromboembolija. Uz neke druge metaboličke poremećaje, hiperhomocisteinemija je neovisni čimbenik rizika za razvoj i ateroskleroze i raznih komplikacija povezanih s trombom.

Homocistein je aminokiselina koja sadrži sumpor koja se sintetizira u tijelu iz metionina esencijalne aminokiseline kroz reakciju transmetilacije, pri čemu se metionin najprije pretvara u "aktivni" metionin. Zatim se metilnu skupinu iz metionina prenese u spoj, koji se metilira kako bi se formirao S-adenosilhomocistein. Dobiveni homocistein može se pretvoriti natrag u metionin, bilo ponovnom metilacijom ili transsulfurizacijom u cistein.

Homocistein nije strukturni element proteina i stoga ne ulazi u tijelo s hranom. Jedini izvor je metionin. Putovi metabolizma homocisteina zahtijevaju sudjelovanje vitamina (folata, vitamina B₆ i B₁₂, flavin adenin dinukleotidi) kao kofaktori ili enzimski supstrati. Za pretvaranje viška homocisteina u metionin, potrebne su visoke koncentracije aktivnog oblika folne kiseline, 5-metiltetrahidrofolata. Glavni enzim koji pretvara folnu kiselinu u aktivni oblik je 5.10 metilentetrahidrofolat reduktaza. Enzim cystathionine synthetase (CBS) je potreban za konverziju homocisteina u cistein preko reakcije transsulfurizacije. Kofaktor CBS-a je piridoksal fosfat (vitamin B₆).

Unutarstanični metabolizam homocisteina.

Ako je nemoguće potpuno ponovno homilizirati homocistein ili ga pretvoriti u cistein, razvija se stanje hiperhomocisteinemije.

Sam hiperomocisteinemija je multifaktorijski proces koji uključuje genetske i ne-genetske aspekte metabolizma homocisteina. Normalni sadržaj homocisteina u krvnoj plazmi je 5-12 µmol / l. Blagi stupanj hiperhomocisteinemije je 15-30 µmol / l, prosječan stupanj - 31-100 µmol / l. i teži više od 100 µmol / l.

Tijekom života, koncentracija homocisteina u krvi postupno se povećava. Prije puberteta, razine homocisteina kod dječaka i djevojčica su približno iste (oko 5 µmol / L). Tijekom puberteta, razina homocisteina se povećava na 6-7 µmol / l, a kod dječaka je to povećanje izraženije nego u djevojčica. U odraslih, razina homocisteina varira u području od 10-11 μmol / ml, kod muškaraca je ta brojka obično viša nego u žena. S godinama se razina homocisteina postupno povećava, a kod žena je stopa tog povećanja veća nego kod muškaraca. Postupno povećanje razine homocisteina s godinama objašnjava se smanjenjem funkcije bubrega i višom razinom homocisteina u muškaraca - većom mišićnom masom.

Razina homocisteina u krvi može se povećati iz više razloga. Jedan od čimbenika je povećan unos metionina iz hrane. Stoga, tijekom trudnoće, dodatno imenovanje tableta metionina, koje još neki liječnici prakticiraju, treba provoditi s oprezom i pod kontrolom razine homocisteina. Najčešći uzroci povećane razine homocisteina su stanja nedostatka vitamina. Tijelo je posebno osjetljivo na nedostatak folne kiseline i vitamina B₆, ₁₂ i B₁. Pušači imaju povećanu sklonost hiperhomocisteinemiji. Konzumiranje velikih količina kave jedan je od najmoćnijih čimbenika koji doprinose povećanju razine homocisteina u krvi. Za pojedince koji piju više od 6 šalica kave dnevno, razina homocisteina je 2-3 µmol / l viša nego kod onih koji ne piju kavu. Pretpostavlja se da je negativni učinak kofeina na razinu homocisteina povezan s promjenom funkcije bubrega, as druge strane, kroz interakciju s vitaminom B₆ (smanjenje razine). Razine homocisteina često se povećavaju sa sjedećim načinom života. Umjerena tjelovježba pomaže smanjiti razinu homocisteina s hiperhomocisteinemijom. Potrošnja malih količina alkohola može smanjiti razinu homocisteina, a velike količine alkohola doprinose rastu homocisteina u krvi (inhibicija metionin sintetaze s acetaldehidom, smanjenje razine folata, vitamina B).₁₂ i / ili B₆).

Razina homocisteina utječe na unos brojnih lijekova. Njihov mehanizam djelovanja može biti povezan s djelovanjem na djelovanje vitamina, na proizvodnju homocisteina, na funkciju bubrega i na razinu hormona. Od posebne važnosti su metotreksat (antagonist folne kiseline, koji se često koristi za liječenje psorijaze), antikonvulzivni lijekovi (fenitoin, itd., Pražnjenje rezervi folne kiseline u jetri), dušikov oksid (lijek koji se koristi tijekom anestezije i ublažavanje boli pri porodu, inaktivira vitamin B)₁₂), metformin (lijek koji se koristi za liječenje dijabetesa i sindrom policističnih jajnika) i H antagonisti₂-receptora (utječu na apsorpciju vitamina B₁₂) aminofilin (inhibira aktivnost vitamina B)₆, često se koristi u akušerskim bolnicama za liječenje gestoze). Na razine homocisteina mogu negativno utjecati hormonska kontraceptivna sredstva, ali to nije uvijek slučaj. Drugi čimbenik koji pridonosi povećanju razine homocisteina su neki komorbidni uvjeti. Najvažnije od njih su stanja pomanjkanja vitamina i zatajenje bubrega. Bolesti štitnjače, dijabetes, psorijaza i leukemija mogu pridonijeti značajnom povećanju razine homocisteina u krvi. Jedan od glavnih uzroka poremećaja vitamina koji dovode do hiperhomocisteinemije su bolesti gastrointestinalnog trakta, praćene kršenjem apsorpcije vitamina (sindrom malapsorpcije). To objašnjava veću učestalost vaskularnih komplikacija u prisutnosti kroničnih bolesti probavnog trakta, kao i činjenicu da₁₂-nedostatak vitamina čest uzrok smrti nije anemija, nego udar i srčani udar.

Sudjelovanje homocisteina u lansiranju tromboze

S funkcionalnim nedostatkom enzima ili smanjenjem količine vitamina B₁₂ homocistein još nije eliminiran izvan stanice, ali je izložen djelovanju enzima CBS s katalitičkim sudjelovanjem vitamina B₆ i preko intermedijera, cistationin se nepovratno transformira u cistein. Ako se obje reakcije ne odvijaju unutar stanice, homocistein se eliminira u međustanični prostor i krvotok. To je svojevrsna zaštitna reakcija protiv toksičnog učinka homocisteina na stanicu. Povišene razine homocisteina uzrokuju oštećenje vaskularnog tkiva, narušavajući ravnotežu koagulanta. Istovremeno, homocistein može imati i izravni citotoksični učinak na endotel, te ga oštetiti drugim molekulama. U isto vrijeme, povećava se potrošnja dušikovog oksida, koji se koristi za neutralizaciju homocisteina. Neutilizirani homocistein je auto-oksidiran do H₂oh₂, superoksidni i hidroksilni radikali koji oštećuju endotel. Osim toga, pod utjecajem homocisteina dolazi do prekomjerne proliferacije vaskularnih glatkih mišićnih stanica.

Povišene razine homocisteina uzrokuju aktivaciju trombocita i hiperagregaciju. Karakteristično je povećanje agonističke agregacije trombocita i vazokonstriktora tromboksana A₂.

Sam homocistein ima prokoagulantna svojstva, uzrokujući aktivaciju faktora XII, V faktora i tkivnog faktora. Drugi mogući mehanizmi su smanjenje aktivnosti antitrombina III i endogenog heparina, kako u cirkulaciji, tako i na endotelu, kao i smanjenje sadržaja trombomodulina na površini unutarnje obloge posude.

S obzirom na osobitosti fiziološke prilagodbe hemostatskog sustava na trudnoću, apsolutna većina genetskih i stečenih oblika trombofilije se klinički javlja tijekom gestacijskog procesa, a kako se ispostavilo, ne samo u obliku tromboze, već iu obliku tipičnih opstetričkih komplikacija. Proces implantacije, invazije trofoblasta i daljnjeg funkcioniranja placente je višestupanjski proces endotelno-hemostazioloških interakcija sa kompleksnom regulacijom, što je objektivno poremećeno trombotičkom tendencijom iu slučaju genetskih defekata koagulacije. A ta se kršenja mogu manifestirati u svim fazama trudnoće, počevši od trenutka začeća. Mikrotromboza i poremećaji mikrocirkulacije s hiperhomocisteinemijom dovode do brojnih opstetričkih komplikacija. Kršenje funkcije posteljice nastaje kao posljedica mikrotromboze u intervilnom prostoru i placentalnih žila te popratne trombofilije neravnoteže između tromboksana A₂ i prostaciklina, što dovodi do spazma spiralnih arterija i naglog porasta otpornosti vaskularnog sloja maternice.

Kršenje placentacije i fetoplacentalne cirkulacije (promjena u kvaliteti spiralnih arterija i prekidanje njihove invazije u trofoblast) može uzrokovati neuspjeh reprodukcije u ranim stadijima: pobačaj trudnoće i neplodnost zbog nedostataka implantacije embrija. U kasnijim fazama trudnoće, hiperhomocisteinemija je uzrok razvoja kronične placentalne insuficijencije i kronične intrauterine hipoksije fetusa. To dovodi do rađanja djece s niskom porođajnom težinom i smanjenja funkcionalnih rezervi svih sustava za održavanje života novorođenčadi i razvoja brojnih komplikacija neonatalnog razdoblja.

Hiperhomocisteinemija može biti jedan od uzroka razvoja generalizirane mikroangiopatije u drugoj polovici trudnoće, koja se očituje kao kasna toksikoza (gestoza): nefropatija, preeklampsija i eklacija. Hiperhomocisteinemiju karakterizira razvoj teških, često nekontroliranih stanja, što može dovesti do prijevremenog prekida trudnoće iz medicinskih razloga. Rođenje nezrele preranorođene djece u takvim slučajevima popraćeno je visokom smrtnošću dojenčadi i velikim postotkom neonatalnih komplikacija.

Homocistein slobodno prelazi posteljicu i može imati teratogeni i fetotoksični učinak. Dokazano je da je hiperomocisteinemija jedan od uzroka anencefalije i nekontroliranog medularnog kanala. Anencefalija dovodi do apsolutne smrtnosti, a “spina bifida” - do razvoja ozbiljnih neuroloških problema kod djeteta, uključujući motornu paralizu, doživotnu invalidnost i preranu smrt. Ne može se isključiti izravni toksični učinak prekomjernog homocisteina na živčani sustav fetusa. Često postoji kombinacija nasljednih ili stečenih oblika hiperhomocisteinemije s povećanjem razine antitijela na fosfolipide (kardiolipin). U tom slučaju, stvaranje takvih antitijela može se smatrati sekundarnom autoimunom reakcijom. U nekim slučajevima, stvaranje antitijela na fosfolipide (kardiolipin) nije povezano s hiperhomocisteinemijom (bolesti vezivnog tkiva, uzimanje određenih lijekova, virusnih i bakterijskih infekcija, malignih tumora). Uloga homocisteina u oštećenoj reproduktivnoj funkciji kod žena, kao i učinak hiperhomocisteinemije u kombinaciji s povećanjem razine antitijela na fosfolipide (kardiolipin), povećavaju rizik od pojave placentalne insuficijencije u usporedbi s učincima hiperhomocisteinemije ili antifosfolipidnog sindroma. To upućuje na moguće pojačavanje patoloških učinaka homocisteina i antitijela na kardiolipin. Dakle, hiperhomocisteinemija je neovisno multifaktorsko stanje rizika od razvoja komplikacija u trudnoći s elementima kaskadnog samoosnaživanja. S obzirom na ozbiljnost mogućih posljedica hiperhomocisteinemije, preporučuje se provjeriti razinu homocisteina kod svih žena koje se pripremaju za trudnoću. Nužno je provjeriti razinu homocisteina u bolesnika s prethodno opstetričkim komplikacijama i kod žena kod kojih su srodnici imali moždani udar, srčani udar i trombozu prije dobi od 45-50 godina. Tradicionalne metode održavanja trombofilnih stanja tijekom trudnoće (uključujući smanjenje razine homocisteina) značajno poboljšavaju prognozu trudnoće kod žena s faktorima rizika za pobačaj. Naše istraživanje pokazuje da pravovremena korekcija hiperhomocisteinemije može dramatično smanjiti agresivnost tijela trudnice prema funkciji posteljice i u nekim slučajevima potpuno eliminirati trombofilno stanje. Profilaktička primjena dodatnih doza folne kiseline i vitamina B može povećati prag za aktivaciju hemostatskog sustava i smanjiti rizik od oštećenja funkcije posteljice. To pokazuje da je potreba i kvaliteta istraživanja homocisteinskog profila bolesnika s klinikom vaskularne patologije stvarna vjerojatnost dijagnostičkog, terapijskog i prognostičkog uspjeha u suzbijanju akušerskih komplikacija, kao i kod većine vaskularnih patologija.

Cijelo vrijeme provodite testove u istom laboratoriju - i vaši osobni pokazatelji norme bit će vam približno poznati liječniku i svako odstupanje od norme će odmah uočiti.