BAR - nedovoljno proučavani, ali učinkoviti antihipertenzivni lijekovi

Potraga za pouzdanim antihipertenzivnim lijekom s minimalnim nuspojavama traje nekoliko stoljeća. Tijekom tog vremena utvrđeni su uzroci porasta tlaka, stvorene su mnoge skupine lijekova. Svi oni imaju različite mehanizme djelovanja. Ali najučinkovitiji su lijekovi koji utječu na humoralnu regulaciju krvnog tlaka. Najpouzdaniji među njima trenutno se smatraju blokatori angiotenzinskih receptora (BAR).

Povijesne informacije

Jedna od prvih skupina lijekova koji utječu na humoralnu regulaciju tlaka bili su ACE inhibitori. Ali praksa je pokazala da nisu dovoljno učinkoviti. Naposljetku, tvar koja povećava tlak (angiotenzin 2) nastaje pod utjecajem drugih enzima. U srcu svog izgleda pridonosi enzim chymaza. Prema tome, bilo je potrebno pronaći lijek koji bi blokirao proizvodnju angiotenzina 2 u svim organima ili bi bio njegov antagonist.

Godine 1971. stvoren je prvi peptidni lijek, saralazin. U svojoj strukturi sličan je angiotenzinu 2. I stoga se veže na angiotenzinske receptore (AT), ali ne povećava pritisak. Lijek najbolje djeluje s povećanom količinom renina. A s feokromocitom se oslobađa velika količina adrenalina pod utjecajem saralazina. Iako je ovaj lijek djelotvorno antihipertenzivno sredstvo, ima mnoge nedostatke:

• Sinteza Saralazina je dugotrajan, skup postupak.
• U tijelu ga odmah uništavaju peptidaze, djeluje samo 6-8 minuta.
• Lijek se mora dati intravenski, kapanjem.

Stoga nije bio široko distribuiran. Koristi se za liječenje hipertenzivne krize.

Nastavlja se potraga za učinkovitijim, dugotrajnim lijekom. Godine 1988. stvoren je prvi nepeptidni BAR, losartan. Počela se široko primjenjivati ​​1993.

Kasnije je pronađeno da su blokatori receptora angiotenzina učinkoviti za liječenje hipertenzije, čak i kod takvih komorbiditeta kao:

• dijabetes tipa 2;
• nefropatije;
• kronično zatajenje srca.

Većina lijekova u ovoj skupini ima kratkotrajno djelovanje, ali sada su stvoreni različiti BAR-ovi koji osiguravaju dugoročno smanjenje tlaka.

Zašto i kako BAR smanjuje krvni tlak

Funkcija regulacije krvnog tlaka obavlja se polipeptidom angiotenzina 2, BAR je njegova konkurencija. Vežu se na AT receptore, ali za razliku od angiotenzina 2, ne uzrokuju:

• djelovanje vazokonstriktora;
• oslobađanje norepinefrina, adrenalina;
• zadržavanje natrija i vode;
• povećati volumen cirkulirajuće krvi.

Blokatori angiotenzinskih receptora ne snižavaju samo krvni tlak. Oni, kao i ACE inhibitori:

• poboljšati funkciju bubrega kod dijabetičke nefropatije;
• smanjiti hipertrofiju lijeve klijetke;
• poboljšavaju cirkulaciju krvi kod kroničnog zatajenja srca.

BAR se također koristi za prevenciju ateroskleroze, strukturnih promjena u tkivu srca i bubrega.

Stvoreno je mnogo BAR-ova, a samo liječnik može odabrati koji je lijek bolji. Uostalom, oni se razlikuju ne samo po svojoj strukturi.

Blokatori angiotenzinskih receptora mogu biti aktivni oblici lijekova i predlijekova. Na primjer, valsartan, telmisartan, eprosartan imaju farmakološku aktivnost. Kandesartan se aktivira nakon metaboličkih transformacija.

Također BAR može imati aktivne metabolite. Oni imaju:

Aktivni metaboliti ovih lijekova su jači i traju mnogo dulje od samih lijekova. Na primjer, aktivni metabolit losartana djeluje 10-40 puta učinkovitije.

Također se BAR razlikuju u mehanizmu vezanja receptora:

• kompetitivni antagonisti (losartan, eprosortan) vezuju se reverzibilno na receptore;
• nekonkurentni antagonisti (valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan).

U tijeku su kliničke studije o tome kako točno BAR djeluje na receptore.

Važno je znati! U ovom trenutku, istraživanje BAR-a tek je započelo i završit će se ne ranije od 4 godine. Već je poznato da se ne mogu uzimati tijekom trudnoće, bilateralne stenoze bubrežnih arterija, hiperkalemije.

Značajke korištenja bara

Za razliku od saralazina, novi lijekovi imaju duži učinak, mogu se uzeti u obliku tableta. Moderni blokatori angiotenzinskih receptora dobro se vežu za proteine ​​plazme. Minimalno trajanje njihovog uklanjanja iz tijela je 9 sati.

Mogu se uzeti bez obzira na obrok. Najveća količina lijeka u krvi se postiže nakon 2 sata, a uz stalnu upotrebu, stacionarna koncentracija se postavlja unutar tjedan dana.

BAR se također koristi za liječenje hipertenzije ako su ACE inhibitori kontraindicirani. Doza ovisi o tipu odabranog lijeka i individualnim karakteristikama pacijenta.

Preporučite BAR oprezno, jer u ovom trenutku istraživanje je u tijeku i sve nuspojave nisu identificirane. Najčešće propisane:

• valsartan;
• irbesartan;
• kandesartan;
• losartan;
• telmisartan;
• eprozartan.

Iako su svi ovi lijekovi blokatori angiotenzina 2, njihov učinak je nešto drugačiji. Ispravno odabrati najučinkovitiji lijek, ovisno o individualnim karakteristikama pacijenta može biti samo liječnik.

valsartan

Propisuje se za liječenje hipertenzije. On blokira samo AT-1 receptore, koji su odgovorni za dovođenje vaskularnog zida u tonus. Nakon jedne primjene učinak se pojavljuje nakon 2 sata, a doza propisuje liječnik ovisno o individualnim karakteristikama pacijenta, jer u nekim slučajevima lijek može oštetiti.

1. Prije uporabe, obvezno je ispravljanje kršenja metabolizma soli i soli. Kada hiponatremija, korištenje diuretika valsartan može uzrokovati uporni hipotenzija.
2. U bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom potrebno je kontrolirati razinu serumskog kreatinina i uree.
3. Budući da se lijek uglavnom izlučuje u žuč, ne preporuča se za opstrukciju bilijarnog trakta.
4. Valsartan može uzrokovati kašalj, proljev, edem, poremećaje spavanja i smanjen libido. Uz njegovu uporabu značajno povećava rizik od virusnih infekcija.
5. Tijekom uzimanja lijeka preporučujemo da budete oprezni pri obavljanju potencijalno opasnog posla, vozeći automobil.

Zbog nedovoljnog znanja, valsartan se ne propisuje djeci koja su trudna ili doje. Koristite s oprezom s drugim lijekovima.

irbesartana

Snižava koncentraciju aldosterona, eliminira vazokonstriktorni učinak angiotenzina 2, smanjuje opterećenje srca. Ali ne suzbija kinazu koja uništava bradikine. Maksimalni učinak lijeka je 3 sata nakon primjene. S prekidom terapijskog tijeka krvnog tlaka postupno se vraća na svoju izvornu vrijednost. Za razliku od većine BAR-ova, irbesartan ne utječe na metabolizam lipida i stoga ne sprječava razvoj ateroskleroze.

Lijek se mora uzimati svakodnevno u isto vrijeme. Ako propustite prijem, sljedeći put doza se ne može udvostručiti.

Irbesartan može uzrokovati:

Za razliku od valsartana, može se kombinirati s diureticima.

kandesartan

Lijek proširuje krvne žile, smanjuje otkucaje srca i ton vaskularnog zida, poboljšava bubrežni protok krvi, ubrzava izlučivanje vode i soli. Antihipertenzivni učinak pojavljuje se postupno i traje jedan dan. Doza se bira pojedinačno ovisno o različitim čimbenicima.

1. Kod teškog zatajenja bubrega liječenje započinje s niskim dozama.
2. U slučaju bolesti jetre, preporuča se da se lijek uzima s oprezom, budući da je metabolit koji nastaje u jetri iz predlijeka najaktivniji.
3. Nepoželjno je kombinirati kandesartan s diureticima, može se razviti uporna hipotenzija.

Lijek se ne preporuča trudnicama, dojiljama i djeci zbog nedovoljnog znanja. Apsolutna kontraindikacija za korištenje kršenja bubrega i jetre.

Losartan kalij

Osim što ovaj BAR učinkovito snižava krvni tlak, povećava izlučivanje vode i natrija iz tijela, smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline u krvi. Da bi se postigao pozitivan učinak u liječenju hipertenzije, preporučuje se dugi tijek terapije najmanje 3 tjedna. Doza se odabire pojedinačno i ovisi o nekoliko čimbenika:

1. Prisutnost popratnih bolesti. Kod jetrenog zatajenja bubrega propisati minimalni iznos.
2. U kombiniranom liječenju losartana i diuretika dnevna doza ne smije prelaziti 25 mg.
3. Ako se pojave nuspojave (vrtoglavica, hipotenzija), količina lijeka se ne smanjuje, jer imaju slab i promjenjiv karakter.

Iako lijek nema izraženih nuspojava i kontraindikacija, ne preporučuje se tijekom trudnoće, dojenja, djece. Optimalnu dozu odabire liječnik.

telmisartan

Jedan od najmoćnijih BAR-a. On može istisnuti angiotenzin 2 iz vezivanja za AT1 receptore, ali ne pokazuje afinitet prema drugim AT receptorima. Doza se propisuje pojedinačno, jer je u nekim slučajevima čak i mala količina lijeka dovoljna da uzrokuje hipotenziju. Za razliku od losartana i kandesartana, doza se ne mijenja kad su bubrezi oslabljeni.

Ne preporučujemo telmisartan:

• bolesnika s primarnim aldosteronizmom;
• s teškim oštećenjem funkcije jetre i bubrega;
• trudnice, dojilje i adolescenti.

Telmisartan može uzrokovati proljev, dispepsiju i angioedem. Korištenje lijeka izaziva razvoj zaraznih bolesti. Može biti bolova u donjem dijelu leđa, mišićima.

Važno je znati! Maksimalni antihipertenzivni učinak postiže se najranije mjesec dana nakon početka liječenja. Zbog toga nije moguće povećati dozu telmisartana ako liječenje nije učinkovito u prvim tjednima.

eprozartan

U zdravih ljudi eprosart inhibira djelovanje angiotenzina 2 na krvni tlak, bubrežni protok krvi i izlučivanje aldosterona. U slučaju arterijske hipertenzije daje stalan i blag hipotenzivni učinak, koji traje cijeli dan. Nakon uzimanja prve doze, ne javlja se ortostatska hipotenzija (smanjenje tlaka pri promjeni položaja tijela). Iznenadna prestanak uzimanja nije praćena teškom hipertenzijom. Eprosartan nema učinka na broj otkucaja srca, razine šećera u krvi. Stoga ne postoji poseban klinički značaj za liječenje hipertenzije u šećernoj bolesti, tahikardiji.

Eprosartan je učinkovit za liječenje primarne hipertenzije. Preporučuje se za zatajenje bubrega različite težine.

Kada se koriste, mogu se pojaviti sporedne reakcije:

• vrtoglavica;
• proljev;
• rinitis;
• glavobolja;
• kašalj;
• kratak dah;
• bol u prsima.

Ove nuspojave su kratkotrajne, nije potrebno dodatno liječenje ili se lijek povlači.

Eprosartan se ne preporučuje trudnicama, djeci s primarnim hiper aldosteronizmom, sa stenozom renalne arterije.

Važno je zapamtiti! Akcija BAR još se proučava. Stoga se ne preporučuju djeci koja su trudna, u kombinaciji s drugim lijekovima. Identificirane nuspojave su male, ali samo liječnik može propisati terapijski smjer, budući da doziranje i trajanje liječenja ovisi o različitim čimbenicima, uključujući i mehanizam djelovanja lijekova koji se odnose na BAR.

Farmakološka skupina - antagonisti receptora angiotenzina II (AT₁-podtip)

Pripreme podskupina su isključene. omogućiti

opis

Antagonisti receptora angiotenzina II, ili AT blokatori₁-receptori - jedna od novih skupina antihipertenzivnih lijekova. On kombinira lijekove koji moduliraju funkcioniranje sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kroz interakciju s receptorima angiotenzina.

RAAS igra važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije i kroničnog zatajenja srca (CHF), kao i nizu drugih bolesti. Angiotenzini (iz angio - vaskularne i tenzio - napetosti) - peptidi nastali u tijelu iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa)₂-globulina) krvne plazme, sintetizirane u jetri. Pod utjecajem renina (enzima formiranog u jukstaglomerularnom aparatu bubrega), angiotenzinogen polipeptid koji ne posjeduje pressornu aktivnost, hidrolizira se kako bi nastao angiotenzin I, biološki neaktivni dekapeptid koji se lako pretvara u daljnje transformacije. Pod djelovanjem angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) formiranog u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid-angiotenzin II, koji je visoko aktivan endogeni pressor spoj.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid u RAAS. Ima snažan vazokonstriktorni učinak, povećava okruglu šaku, uzrokuje brzo povećanje krvnog tlaka. Osim toga, stimulira izlučivanje aldosterona, au visokim koncentracijama povećava izlučivanje antidiuretskog hormona (povećana reapsorpcija natrija i vode, hipervolemija) i uzrokuje simpatičku aktivaciju. Svi ovi učinci doprinose razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se brzo metabolizira (poluživot je 12 min) uz sudjelovanje aminopeptidaze A s nastankom angiotenzina III i dalje pod utjecajem aminopeptidaze N-angiotenzina IV, koja ima biološku aktivnost. Angiotenzin III stimulira proizvodnju aldosterona nadbubrežnim žlijezdama, ima pozitivnu inotropnu aktivnost. Smatra se da je angiotenzin IV uključen u regulaciju hemostaze.

Poznato je da uz RAAS sistemski protok krvi, čija aktivacija dovodi do kratkoročnih učinaka (uključujući vazokonstrikciju, povišeni krvni tlak, izlučivanje aldosterona), postoje lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima, uključujući u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim žilama. Povećana aktivnost tkivnog RAAS-a uzrokuje dugotrajne učinke angiotenzina II, koji manifestiraju strukturne i funkcionalne promjene u ciljnim organima i dovode do razvoja takvih patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotska vaskularna lezija, oštećenje bubrega itd.

Trenutno, pokazalo se da kod ljudi, pored ACE-ovisnog puta pretvaranja angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni načini - uz sudjelovanje kimaza, katepsina G, tonina i drugih serinskih proteaza. Chymases, ili kimotripsin-slične proteaze, su glikoproteini s molekularnom težinom od oko 30.000.Kimase imaju visoku specifičnost u odnosu na angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ACE-ovisni ili alternativni načini formiranja angiotenzina II. Tako je u ljudskom miokardijalnom tkivu detektirana srčana serinska proteaza, njena DNA i mRNA. U isto vrijeme, najveća količina ovog enzima sadržana je u miokardiju lijeve klijetke, gdje put kimaze čini više od 80%. Formiranje angiotenzina II ovisno o hiamazi prevladava u intersticiju miokarda, adventitiji i vaskularnim medijima, dok ACE-ovisna - u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II također se može formirati izravno iz angiotenzinogena kroz reakcije katalizirane aktivatorom plazminogenskog tkiva, toninom, katepsinom G, itd.

Vjeruje se da aktivacija alternativnih putova za formiranje angiotenzina II igra veliku ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.

Fiziološki učinci angiotenzina II, kao i drugi biološki aktivni angiotenzini, ostvaruju se na staničnoj razini putem specifičnih receptora angiotenzina.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT₁, U₂, U₃ i AT₄ i drugi

Kod ljudi su identificirana i podvrgnuta ispitivanju dva podtipa membranski vezanih receptora angiotenzina II vezanih uz G-proteine ​​- AT podtipove.₁ i AT₂.

U₁-receptori su lokalizirani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih žila, srca, jetre, nadbubrežne kore, bubrega, pluća, u nekim područjima mozga.

Većina fizioloških učinaka angiotenzina II, uključujući nuspojave, posredovana su antitijelima.₁-receptori:

- arterijska vazokonstrikcija, uključujući vazokonstrikcija bubrežnih glomerularnih arteriola (posebice onih koje odlaze), povećanje hidrauličkog tlaka u bubrežnim glomerulima,

- povećana reapsorpcija natrija u proksimalnim tubulima bubrega,

- izlučivanje aldosterona korteksom nadbubrežne žlijezde,

- izlučivanje vazopresina, endotelina-1,

- povećano oslobađanje norepinefrina iz završetaka simpatičkog živca, aktiviranje simpatičko-adrenalnog sustava,

- proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa vaskularnog i remodeliranja srca.

U hipertenziji na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS, AT posredovana₁-Učinci angiotenzina II izravno ili neizravno doprinose povećanju krvnog tlaka. Osim toga, stimulacija ovih receptora popraćena je štetnim učinkom angiotenzina II na kardiovaskularni sustav, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje zida arterija, itd.

Učinci angiotenzina II posredovani antitijelima₂-receptori su otkriveni tek posljednjih godina.

Veliki broj AT₂-receptore koji se nalaze u tkivima fetusa (uključujući i mozak). U postnatalnom razdoblju, količina AT₂-receptori u ljudskim tkivima su smanjeni. Eksperimentalne studije, posebno kod miševa u kojima je gen koji kodira AT bio poremećen₂-receptori sugeriraju njihovo sudjelovanje u procesima rasta i sazrijevanja, uključujući proliferaciju i diferencijaciju stanica, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.

U₂-receptori nalaze se u srcu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, bubrezima, nekim dijelovima mozga, reproduktivnim organima, uključujući u maternici, atrezirovanny folikula jajnika, kao i na rane na koži. Pokazano je da broj AT₂-receptori mogu se povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne žile), infarktom miokarda, zatajenjem srca. Vjeruje se da ti receptori mogu biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane stanične smrti (apoptoza).

Nedavne studije su pokazale da kardiovaskularni učinci angiotenzina II posredovani AT₂-receptori, suprotan učinak uzrokovan pobudom na₁-i relativno su blagi. AT stimulacija₂-receptori su popraćeni vazodilatacijom, uključujući inhibiciju rasta stanica supresija stanične proliferacije (endotelne i glatke mišićne stanice vaskularnog zida, fibroblasti, itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga angiotenzin II receptora drugog tipa (AT₂) u ljudi i njihov odnos s kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti shvaćen.

Sintetizirani su visoko selektivni AT antagonisti₂-receptori (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), koji se koriste u eksperimentalnim istraživanjima RAAS.

Ostali receptori angiotenzina i njihova uloga u ljudima i životinjama slabo su shvaćeni.

AT podtipovi su izolirani iz stanične kulture štakora mezangija₁-receptori - AT_1a i AT_1b, različiti afiniteti prema peptidnim agonistima angiotenzina II (kod ljudi, ovi podtipovi nisu nađeni). AT je izoliran iz placente štakora._1c-podtip receptora, čija fiziološka uloga još nije jasna.

U₃-receptori s afinitetom za angiotenzin II nalaze se na membranama neurona, njihova funkcija je nepoznata. U₄-receptori pronađeni na endotelnim stanicama. Interakcijom s tim receptorima, angiotenzin IV stimulira oslobađanje inhibitora plazminogen aktivatora tipa 1 iz endotela. U₄-receptori su također pronađeni na neuronskim membranama, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, oni posreduju kognitivne funkcije. Tropic to AT₄-Osim angiotenzina IV, angiotenzin III također ima receptore.

Dugogodišnje studije RAAS-a ne samo da su otkrile značaj ovog sustava u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularne patologije, već i na djelovanje ciljnih organa, među kojima su srce, krvne žile, bubrezi i mozak najvažniji, ali i doveli do stvaranja lijekova, namjerno djelujući na pojedinačne veze RAAS-a.

Znanstvena osnova za stvaranje lijekova koji djeluju blokiranjem receptora angiotenzina bila je studija inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II, sposobni da blokiraju njegovo stvaranje ili djelovanje i tako smanjuju aktivnost RAAS, inhibitori stvaranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori stvaranja ACE ili aktivnosti, antitijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetske nepeptidne spojeve, specifična antitijela za blokiranje₁-receptori, itd.

Prvi blokator receptora angiotenzina II, uveden u terapijsku praksu 1971., bio je saralazin, peptidni spoj sličan strukturi angiotenzinu II. Saralazin je blokirao presorsko djelovanje angiotenzina II i smanjio ton perifernih krvnih žila, smanjio aldosteron u plazmi, snizio krvni tlak. Međutim, do sredine 70-ih. iskustvo sa saralazinom pokazalo je da ima svojstva djelomičnog agonista iu nekim slučajevima daje slabo predvidiv učinak (u obliku prekomjerne hipotenzije ili hipertenzije). Istodobno, dobar hipotenzivni učinak očitovao se u stanjima povezanim s visokom razinom renina, dok je u pozadini niske razine angiotenzina II ili s brzom injekcijom povišen krvni tlak. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, Saralazin nije primio široku praktičnu primjenu.

Početkom 1990-ih sintetiziran je prvi ne-peptidni selektivni AT antagonist.₁-losartan, koji je primijenjen kao antihipertenzivno sredstvo.

Trenutno se koristi nekoliko sintetičkih nepeptidnih selektivnih antitijela ili se provode klinička ispitivanja u svjetskoj medicinskoj praksi.₁-blokatori - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan još nisu registrirani u Rusiji).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora angiotenzina II: kemijskom strukturom, farmakokinetičkim značajkama, mehanizmom vezanja receptora, itd.

Prema kemijskoj strukturi nepeptidnih blokatora AT₁-receptori mogu se podijeliti u 3 glavne skupine:

- derivati ​​bifenil tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenil nettrazolovye spojeve - telmisartan;

- Spojevi koji nisu bifenil nettrazol - eprosartan.

Prema prisutnosti farmakološke aktivnosti, AT blokatori₁-Receptori su podijeljeni u aktivne oblike i prolijekove. Stoga, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan posjeduju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Osim toga, AT₁-Blokatori se razlikuju ovisno o prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita. Aktivni metaboliti dostupni su u losartanu i tazosartanu. Na primjer, aktivni metabolit losartana - EXP-3174 ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (prema farmakološkoj aktivnosti, EXP-3174 premašuje losartan za 10-40 puta).

Prema mehanizmu vezanja receptora, AT blokatori₁-receptori (kao i njihovi aktivni metaboliti) podijeljeni su na konkurentne i nekonkurentne antagoniste angiotenzina II. Dakle, losartan i eprosartan su reverzibilno vezani za AT.₁-Receptori su konkurentni antagonisti (tj., pod određenim uvjetima, na primjer, s povišenim razinama angiotenzina II kao odgovor na smanjenje BCC, mogu biti pomaknuti s mjesta vezanja), dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktivni metabolit losartana EXP -3174 djeluju kao nekonkurentni antagonisti i nepovratno se vežu za receptore.

Farmakološki učinak ove skupine lijekova je zbog eliminacije kardiovaskularnih učinaka angiotenzina II, uklj. vazopresomi.

Vjeruje se da se antihipertenzivni učinak i drugi farmakološki učinci antagonista receptora angiotenzina II ostvaruju na nekoliko načina (jedan izravan i nekoliko posredovanih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove skupine povezan je s blokadom AT₁-receptore. Svi oni su visoko selektivni antagonisti AT₁-receptore. Pokazalo se da je njihov afinitet za AT₁- prekoračuje AT₂-tisućama puta na receptore: za losartan i eprosartan više od tisuću puta, telmisartan - više od 3 tisuće, irbesartan - 8,5 tisuća, aktivni metabolit losartana EXP - 3174 i kandesartan - 12 tisuća, olmesartan - 12, 5 tisuća, valsartan - 20 tisuća puta.

AT blokada₁-Receptori sprječavaju razvoj učinaka angiotenzina II posredovanih ovim receptorima, što sprječava štetni učinak angiotenzina II na vaskularni tonus i prati smanjenje povišenog krvnog tlaka. Dugotrajna primjena ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnih učinaka angiotenzina II u odnosu na stanice glatkih mišića krvnih žila, mezangijalne stanice, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd.

Poznato je da AT₁-receptori jukstaglomerularnog aparata bubrega uključeni su u regulaciju otpuštanja renina (prema principu negativne povratne veze). AT blokada₁-receptora uzrokuje kompenzacijsko povećanje aktivnosti renina, povećanu proizvodnju angiotenzina I, angiotenzina II, itd.

U uvjetima visokog sadržaja angiotenzina II na pozadini AT blokade₁-receptori manifestiraju zaštitna svojstva ovog peptida, ostvarena stimulacijom AT₂-receptori i izraženi u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa, itd.

Osim toga, s obzirom na povišenu razinu angiotenzina I i II, nastaje angiotenzin- (1-7). Angiotenzin- (1-7) nastaje iz angiotenzina I pod djelovanjem neutralne endopeptidaze i iz angiotenzina II pod djelovanjem prolil endopeptidaze te je još jedan efektivni peptid RAAS, koji ima vazodilatacijski i natriuretski učinak. Učinci angiotenzina- (1-7) posredovani su takozvanim, još nepoznatim, AT_x receptore.

Nedavna istraživanja endotelne disfunkcije u arterijskoj hipertenziji ukazuju da kardiovaskularni učinci blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s modulacijom endotela i učincima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinačnih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda na pozadini blokade AT₁-Receptori receptora, povećavaju sintezu i oslobađanje dušikovog oksida, koji doprinosi vazodilataciji, smanjuju agregaciju trombocita i smanjuju proliferaciju stanica.

Dakle, specifična blokada AT₁-Receptor vam omogućuje izražen antihipertenzivni i organoprotektivni učinak. Protiv blokade AT₁-receptori su inhibirani štetnim učincima angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za receptore angiotenzina II) na kardiovaskularni sustav i, vjerojatno, njegov zaštitni učinak se manifestira (stimuliranjem AT).₂-također razvijaju učinak angiotenzina- (1-7) stimuliranjem AT_x-receptore. Svi ovi učinci doprinose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog učinka angiotenzina II u odnosu na vaskularne i srčane stanice.

AT antagonisti₁-Receptori mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatornih procesa u simpatičkom živčanom sustavu. Blokiranje presinaptičkih AT₁-receptori simpatičkih neurona u središnjem živčanom sustavu, oni inhibiraju oslobađanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju adrenergičkih receptora vaskularnog glatkog mišića, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalna istraživanja pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatacijskog djelovanja karakterističniji za eprosartan. Podaci o učinku losartana, irbesartana, valsartana i drugih na simpatički živčani sustav (koji se manifestirao u dozama većim od terapijskih) vrlo su kontradiktorni.

Svi blokatori AT receptora₁ djeluju postupno, antihipertenzivni učinak razvija se glatko, u roku od nekoliko sati nakon jedne doze, i traje do 24 sata, a uz redovitu uporabu, izraženi terapeutski učinak obično se postiže za 2-4 tjedna (do 6 tjedana) liječenja.

Značajke farmakokinetike ove skupine lijekova čine njihovu upotrebu prikladnom za pacijente. Ovi lijekovi se mogu uzimati bez obzira na obrok. Jedna doza je dovoljna da osigura dobar antihipertenzivni učinak tijekom dana. Jednako su učinkoviti u bolesnika različitog spola i dobi, uključujući i pacijente starije od 65 godina.

Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visok antihipertenzivni učinak i izražen organ-zaštitni učinak, dobru podnošljivost. To omogućuje njihovu uporabu, zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima, za liječenje bolesnika s kardiovaskularnom patologijom.

Glavna indikacija za kliničku upotrebu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje hipertenzije različite težine. Moguća je monoterapija (s blagom arterijskom hipertenzijom) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima (s umjerenim i teškim oblicima).

Trenutno, prema preporukama WHO / MOG (Međunarodno društvo za hipertenziju), prednost se daje kombiniranoj terapiji. Najracionalniji za antagoniste angiotenzin II receptora je njihova kombinacija s tiazidnim diureticima. Dodavanje diuretika u niskim dozama (na primjer, 12,5 mg hidroklorotiazida) poboljšava učinkovitost terapije, što potvrđuju rezultati randomiziranih multicentričnih studija. Izrađen pripravke koji uključuju kombinacije - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Ko Diovan (valsartan + hidroklorotiazid) Koaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid) Mikardis plus (+ telmisartan hidroklorotiazid) itd,

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) Pokazale su učinkovitost primjene nekih antagonista AT.₁-receptori za CHF. Rezultati ovih istraživanja su dvosmisleni, ali općenito ukazuju na visoku učinkovitost i bolju toleranciju (u usporedbi s ACE inhibitorima).

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuju na blokatore AT receptora₁-podtipovi ne samo da sprječavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već također uzrokuju obrnuti razvoj hipertrofije lijeve klijetke (LVH). Posebice, pokazalo se da su s produljenom terapijom losartanom pacijenti pokazali tendenciju smanjenja veličine lijeve klijetke u sistoli i dijastoli, što je povećanje kontraktilnosti miokarda. Kod osoba s arterijskom hipertenzijom zabilježena je regresija LVH kod produljene primjene valsartana i eprosartana. Neki blokatori receptora AT podtipa₁ Utvrđena je sposobnost poboljšanja funkcije bubrega, uklj. s dijabetičkom nefropatijom, kao i pokazatelji središnje hemodinamike u CHF. Do sada su klinička opažanja o učinku tih sredstava na ciljne organe malo, ali istraživanja u ovom području aktivno se nastavljaju.

Kontraindikacije za uporabu blokatora angiotenzina AT₁-receptori su individualna preosjetljivost, trudnoća, dojenje.

Podaci dobiveni u pokusima na životinjama pokazuju da sredstva koja izravno djeluju na RAAS mogu uzrokovati oštećenje fetusa, smrt fetusa i novorođenčeta. Posebno je opasan utjecaj na fetus u II i III trimestru trudnoće, jer mogući razvoj hipotenzije, hipoplazije lubanje, anurije, zatajenja bubrega i smrti u fetusu. Izravne indikacije razvoja takvih defekata prilikom uzimanja AT blokatora₁-receptori su odsutni, međutim, sredstva ove skupine ne smiju se koristiti tijekom trudnoće, a kad se tijekom liječenja otkrije trudnoća, treba ih prekinuti.

Nema informacija o sposobnosti AT blokatora₁-receptori ulaze u majčino mlijeko žena. Međutim, u pokusima na životinjama ustanovljeno je da prodiru u mlijeko štakora u laktaciji (u mlijeku štakora pronađene su značajne koncentracije ne samo tvari već i njihovih aktivnih metabolita). U tom smislu, AT blokatori₁-receptori se ne koriste u dojama, a ako je potrebno, terapija za majku prestaje dojiti.

Trebali biste se suzdržati od korištenja tih lijekova u pedijatrijskoj praksi, budući da sigurnost i djelotvornost njihove primjene u djece nisu utvrđeni.

Za terapiju s AT antagonistima₁ Angiotenzinski receptori imaju niz ograničenja. Potreban je oprez u bolesnika s sniženim BCC i / ili hiponatremijom (s liječenjem diureticom, ograničavanjem unosa soli s prehranom, proljevom, povraćanjem), kao i kod pacijenata na hemodijalizi, jer mogućeg razvoja simptomatske hipotenzije. Potrebna je procjena omjera rizika i koristi u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom uzrokovanom bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije jednog bubrega, jer prekomjerna inhibicija RAAS u tim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Potreban je oprez kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U pozadini oštećene funkcije bubrega potrebno je pratiti razine kalija i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se bolesnicima s primarnim hiperaldosteronizmom, jer u ovom slučaju, lijekovi koji suzbijaju RAAS su nedjelotvorni. Nema dovoljno podataka o primjeni u bolesnika s teškim oboljenjem jetre (na primjer, kod ciroze).

Nuspojave uzimanja antagonista receptora angiotenzina II, koje su do sada prijavljene, obično su loše izražene, prolazne prirode i rijetko predstavljaju osnovu za prekid terapije. Kumulativna učestalost nuspojava usporediva je s placebom, što je potvrđeno rezultatima placebo kontroliranih studija. Najčešće nuspojave su glavobolja, vrtoglavica, opća slabost, itd. Antagonisti receptora angiotenzina ne utječu izravno na metabolizam bradikinina, tvari P, drugih peptida i stoga ne uzrokuju suhi kašalj, koji se često pojavljuje u liječenju ACE inhibitora.

Prilikom uzimanja lijekova iz ove skupine, nema učinka hipotenzije prve doze, koja se javlja pri uzimanju ACE inhibitora, a nagli otkaz nije praćen razvojem ricochet hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebo-kontroliranih studija pokazuju visoku djelotvornost i dobru podnošljivost AT antagonista.₁-receptori angiotenzina II. Međutim, dok je njihova uporaba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim učincima primjene. Prema mišljenju stručnjaka WHO / MOG, njihova primjena u liječenju arterijske hipertenzije preporučljiva je u slučaju nepodnošenja ACE inhibitora, osobito ako je indiciran kašalj u povijesti, uzrokovan ACE inhibitorima.

Trenutno su u tijeku brojne kliničke studije, uključujući i multicentrični, posvećeni proučavanju učinkovitosti i sigurnosti primjene antagonista receptora angiotenzina II, njihovog učinka na smrtnost, trajanje i kvalitetu života bolesnika te u usporedbi s antihipertenzivnim i drugim lijekovima u liječenju hipertenzije, kroničnog zatajenja srca, ateroskleroze itd.

Blokatori angiotenzinskih receptora

Sustav renin-angiotenzina (RAS) od iznimne je važnosti u regulaciji mnogih parametara kardiovaskularnog sustava i funkcije bubrega, uključujući održavanje krvnog tlaka (BP). Više od jednog stoljeća iskustva u proučavanju ovog, očito, jednog od glavnih hormonskih sustava u ljudi, omogućilo je utvrđivanje glavnih terapijskih ciljeva, utjecaj na koji otvara nove mogućnosti u sprječavanju ili značajno usporavanju razvoja brojnih patoloških procesa [1]. Nedavni napredak u liječenju bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (CHF), arterijskom hipertenzijom (AH) i, što je najvažnije, stvarnim neposrednim izgledima u sprječavanju mnogih kardiovaskularnih oboljenja, prvenstveno ateroskleroze, povezani su s izlaganjem ASD-u. Stoga nije slučajno da se trenutno najaktivnije istraživanje na području kardiovaskularne patologije provodi u proučavanju različitih komponenti ASD-a, a taj se smjer pokazao najplodnijim u smislu stvaranja novih skupina lijekova, prvi put namjerno, a ne zbog slučajnih nalaza [2].

Sustavni (cirkulirajući) RAS

Koji su glavni rezultati PAC studije sa stajališta kliničara? Ključnu ulogu u ovom sustavu ima angiotenzin II (AII). Angiotenzin II djeluje kao snažan vazokonstrikcijski hormon, istodobno stimulirajući oslobađanje drugih hormona, što povećava reapsorpciju natrija i vode, simpatičke i nadbubrežne aktivnosti i regulira ne samo funkcionalne, već i strukturne promjene u tkivima miokarda i krvnih žila (Slika 1).

Angiotenzin II se formira iz njegovog prekursora angiotenzina I (AI), pod utjecajem aktivnosti angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE). Slična aktivnost ACE, iako je uglavnom otkrivena u endotelu plućnih žila u ranom stadiju istraživanja ASD-a, također je otkrivena u endotelu krvnih žila drugih bazena iu drugim organima i tkivima, uključujući miokard.

Klasično, AII se smatra kao sistemski ili cirkulirajući hormon, preteča čija je AI proizvedena iz angiotenzinogena pod utjecajem renina koji pripada klasi proteaza.

Takve ideje o RAS-u postale su osnova za stvaranje jedne od najpopularnijih klasa lijekova u današnje vrijeme - ACE inhibitori. Naknadne studije, uključujući proučavanje učinaka ACE inhibitora, otkrile su nove aspekte funkcioniranja PAC-a.

Lokalno (tkivo) RAS

Nedavno su dobiveni nedvojbeni dokazi da različita tkiva i organi imaju svoje vlastite lokalne ili tkivne PACS [3]. Koristeći imunohistokemijske metode, sve komponente ASD-a, tj. Angiotenzinogen, renin, ACE, AI i AII, pronađene su u organima koji su uključeni u regulaciju kardio-renalne homeostaze: bubrezi, nadbubrežne žlijezde, mozak, srce i krvne žile. Tako se danas ASD smatra dvokomponentnim sustavom - cirkulirajućim i tkivnim. Njihova je svrha bila drugačija. Ako cirkulirajući PAC regulira kratkotrajne (trenutne) učinke kardiovaskularne homeostaze (vazokonstrikcija, povišenog krvnog tlaka, oslobađanja aldosterona), onda tkivni PAC "kontroliraju" vaskularni ton kroz mehanizme dugog djelovanja kao što su stanični rast i stanje organa kroz hipertrofiju, na primjer, miociti, Pretpostavlja se da su lokalni ASD-i odgovorni ili aktivno sudjeluju u razvoju takvih patoloških procesa kao ateroskleroza, hipertrofija i fibroza [3]. Takve suvremene ideje o funkcioniranju ASD-a uvelike određuju golem interes za njegovo daljnje proučavanje i poboljšanje metoda utjecaja na njega.

Alternativni načini AII obrazovanja

Otkriće lokalnog (tkivnog) RAS-a pokazalo je da se generacija AII može provesti alternativnim lokalnim enzimskim sustavima, bez obzira na renin i ACE [4]. AII se može proizvesti iz angiotenzinogena pomoću enzima kao što su aktivator tkivnog plazminogena, katepsin G i tonin. Osim toga, prijelaz AI u AII može nastati pod utjecajem ne samo ACE, nego i drugih serinskih proteaza - kimaza (5).

Važan korak u istraživanju ASD-a bilo je otkriće receptora za AII, a zatim uz pomoć visoko selektivnih liganada stvorenih za njih i izolaciju najmanje 2 različita podtipa ovih receptora, poznatih kao AT1 i AT2 [6]. Farmakološka istraživanja su pokazala da su gotovo svi poznati učinci AII posredovani preko AT1 (slika 1).

AT2 receptori su široko zastupljeni u fetalnim tkivima, ali se njihova ekspresija smanjuje nakon rođenja. Funkcionalna svrha ovog podtipa nije posve jasna. Predloženo je da se pod određenim patološkim stanjima (CHF, zacjeljivanje nakon infarkta) može pojaviti re-ekspresija ovih receptora [7].

AT1 receptori su distribuirani u različitim organima, a njihove funkcionalne značajke ovise o anatomskoj lokalizaciji. U krvnim žilama, stimulacija AT1 receptora dovodi do vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularnog zida (aktiviranjem faktora rasta glatkih mišićnih stanica). Takvi proliferativni procesi odvijaju se nakon stimulacije receptora u srcu, što dovodi do njegove hipertrofije, povećanja sadržaja kolagena i vlaknastog tkiva u matrici. Također, putem ovih receptora provodi se izravni inotropni učinak i povećanje simpatičke aktivnosti s razvojem aritmija.

AT1 receptori lokalizirani u simpatičkom živčanom sustavu mogu povećati oslobađanje kateholamina iz presinaptičkih živčanih završetaka. U mozgu, stimulacija AT1 receptora može regulirati vazomotorne centre (kontrolu krvnog tlaka) i središte žeđi kroz oslobađanje i vazopresina i kateholamina.

Funkcionalna uloga AT2 receptora nije dobro shvaćena. Moguće je da se posredstvom njihove stimulacije posreduju izravno suprotne reakcije: vazodilatacija, supresija proliferacije, apoptoza [7].

Preduvjeti za stvaranje blokatora (antagonista) angiotenzinskih receptora

Farmakološka inhibicija ASD-a suzbijanjem djelovanja ACE-a ima veliki potencijal u liječenju brojnih kardiovaskularnih bolesti i, prije svega, arterijske hipertenzije, CHF-a i dijabetičke nefropatije, što je već dovelo do značajnog napretka u kliničkoj praksi.

Prvi sintetski blokator (antagonist) receptora AII, stvoren davne 1971., bio je saralazinski peptid [8]. Međutim, može se koristiti samo za parenteralnu primjenu i ima svojstva djelomičnog agonista. Po prvi put, sintetizirani su nepeptidni blokatori angiotenzinskih receptora (BAR) bazirani na derivatima imidazolina sredinom 80-ih godina i poslužili su kao prototipovi za sadašnju generaciju tih lijekova (Tablica 1). Ove tvari su imale prednosti zbog biološke raspoloživosti, nedostatka djelomične agonističke aktivnosti i selektivnosti u blokadi A1 podtipa receptora AT1 [9].

Djelovanje blokatora angiotenzinskih receptora

Ovo je nova klasa antihipertenzivnih lijekova koji su selektivni blokatori (antagonisti) AT1 receptora i nemaju izravan učinak na kininski sustav. Zbog blokade AT1 receptora, povišeni krvni tlak se smanjuje smanjenjem vazokonstrikcije, oslobađanja aldosterona i kateholamina, te reapsorpcijom natrija i vode. Blokatori angiotenzinskih receptora nisu samo učinkoviti antihipertenzivni lijekovi, već prema eksperimentalnim i kliničkim podacima, kao i ACE inhibitorima, poboljšavaju funkciju bubrega u dijabetičkoj nefropatiji, smanjuju hipertrofiju miokarda lijeve klijetke i poboljšavaju središnju hemodinamiku u CHF [10].

Međutim, BAR vjerojatno ima različit spektar djelovanja u usporedbi s ACE inhibitorima. Činjenica je da se oslobađanje renina kontrolira prema principu inverznog negativnog odnosa s AT1 receptorima na stanicama jukstaglomerularnog aparata: kada se stimulira receptor, inhibira se renin. Blokiranje ovih receptora od strane BAR sprječava inhibiciju renina, njegova koncentracija se povećava, a to dovodi do stvaranja više AII.

Takve karakteristike djelovanja BAR-a mogu biti vrlo korisne u sprječavanju razvoja ranih stadija aterosklerotične vaskularne lezije i strukturnih promjena u tkivu srca i bubrega [11].

Klinički značaj blokatora angiotenzinskih receptora

Iako selektivni BAR predstavljaju relativno novi trend u liječenju hipertenzije i CHF-a, ova klasa lijekova danas uključuje šest različitih lijekova koji su već dostupni za kliničku uporabu. Međutim, baš kao i druge skupine antihipertenzivnih lijekova, BAR imaju ne samo učinke specifične za klasu, nego i farmakokinetičke i farmakodinamičke razlike između njihovih pojedinačnih članova (Tablica 1).

Kemijska struktura blokatora angiotenzinskih receptora može se podijeliti u 3 skupine: spojevi bifenil-tetrazolija (losartan), nebifenil-tetrazolij (eprosartan, telmisartan) i ne-heterociklički spojevi (valsartan). Prema stupnju antagonizma prema AT1 receptorima, razlikuju se kompetitivni (eprosartan, losartan) i nekonkurentni (valsartan, telmisartan, irbesartan, kandesartan) inhibicija. Međutim, treba napomenuti da se prava vrijednost različitih tipova vezanja receptora još uvijek mora odrediti. Ne samo lijekovi sami djeluju na AT1 receptore, nego i na njihove aktivne metabolite koji su prisutni u losartanu i kandesartanu.

Iako se farmakološki profili različitih BAR-a nedvojbeno razlikuju zbog jedinstvenih kemijskih struktura, glavni parametri djelovanja ovih lijekova koji su od interesa za kliničara mogu biti primjeri eprosartana.

Eprosartan (Tevetin) ima visok afinitet za AT1 receptore i uzrokuje njihovu blokadu ovisnu o dozi. Čini se da se učinci ovog lijeka na bubrege pojavljuju u manjim dozama, potrebnim za snižavanje krvnog tlaka, i razvijaju se s preopterećenjem soli i njegovim ograničenjem. Jedno od obilježja djelovanja eprosartana je veći stupanj djelovanja u usporedbi s drugim BAR-om na simpatičku aktivnost. Poznato je da je jedan od načina za smanjenje visokog krvnog tlaka kod imenovanja BAR-a svojstvo ovih lijekova za interakciju sa simpatičkim živčanim sustavom.

Eprosartan (Tevetin), kao i druge BAR-ove, dobro se podnosi, uključujući i pri dugotrajnoj uporabi, a po prvi put je incidencija nuspojava bila usporediva s placebom [13]. Kod eprosartana nisu nađene značajne interakcije s tako često propisanim lijekovima kao što su digoksin, ranitidin, ketokonazol, flukonazol. Nije detektirana ni interakcija sa sustavom citokroma P450 i glikozurnim učinkom.

Proučavanje BAR-a tek je počelo, a prerano je dati potpuni opis i ocjenu ovoj klasi. Međutim, danas nema sumnje da BAR ima sve razloge da zauzme najzaslužnije mjesto u liječenju brojnih kardiovaskularnih bolesti.

1. Karpov Yu.A. Stogodišnjica otkrića Renina. Klinička farmakologija i terapija. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Inhibitori enzima koji konvertiraju angiotenzin: napredni kontinuitet. Treće izdanje. 1999.

3. Dzau V. Sustav renin-angiotenzina u hipertrofiji i neuspjehu miokarda. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenost angiotenata u sintetskim putovima i podtipovima receptora: fiziološke i farmakološke implikacije. J Hypertens. 1993; 11 (dodatak 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Stanična lokalizacija kimaze koja tvori II u srcu. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotenzinski receptori i njihovi reseptori. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotenzinski receptori. J Hypertens. 1996; 14 (dodatak 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Specifični kompepitivni antagonist vaskularnog djelovanja angiotenzina II. Cirs Res. 1971 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisti receptora angiotenzina II: Novi pristup blokadi sustava renin-angiotenzin. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Da li blokada receptora angiotenzina II nudi kliničku korist od inhibicije enzima koji pretvara angioten? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. Subtip-2 (AT2) angiotenzinski receptor regulira produkciju prostaglandina E2 posredovanog cikličkim guanozin 3 ', 5'-monofosfatom i AT1 receptorom kod svjesnih štakora. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. i sur. Inhibicija antagonista II simpatičkog receptora, antagonista receptora II, eprosartana, ali ne i za losartan, valsartan ili irbesartan: Ozljeda predfunkcionalne blokade receptora angiotenzina II. Farmakologija. 1997; 55: 244-51.

T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan u esencijalnoj hipertenziji. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Prilozi uz članak

Objavljeno uz dopuštenje uprave ruskog medicinskog časopisa.