Pripreme podskupina su isključene. omogućiti
opis
Ova skupina uključuje adrenomimetike, koji pobuđuju samo beta-adrenergičke receptore. Među njima su neselektivna beta.1-, beta2-adrenomimetici (izoprenalin, orciprenalin) i selektivni: beta1-adrenomimetici (dobutamin) i beta2-adrenomimetici (salbutamol, fenoterol, terbutalin, itd.). Kao rezultat ekscitacije beta-adrenergičkih receptora aktivira se membranska adenilat ciklaza i povećava se razina intracelularnog kalcija. Neselektivni beta-adrenomimetiki povećavaju snagu i otkucaje srca, dok opuštaju glatke mišiće bronha. Razvoj neželjene tahikardije ograničava njihovu uporabu u olakšavanju bronhospazma. Naprotiv, selektivna beta2-adrenomimetici su široko korišteni u liječenju bronhijalne astme i kroničnih opstruktivnih plućnih bolesti (kronični bronhitis, emfizem, itd.), jer daju manje nuspojava (na srcu). beta2-adrenomimetici se propisuju parenteralno i oralno, ali inhalacija je najučinkovitija.
Selektivna beta1-adrenomimetici u većoj mjeri djeluju na srčani mišić, uzrokujući pozitivan ino-, krono- i bathmotropic učinak, a manje naglašeno smanjuju CRPS. Koriste se kao pomoćna sredstva u akutnom i kroničnom zatajenju srca.
Dugodjelujući beta2-agonisti u liječenju kronične opstruktivne patologije
U posljednjih 10 godina, β2-dugodjelujući agonisti zauzeli su vodeće mjesto u međunarodnim standardima za liječenje bronhijalne astme i kronične opstruktivne plućne bolesti. Ako su u prvoj verziji Globalne strategije za bronhijalnu astmu ovim lijekovima dodijeljena uloga sredstava drugog reda, u novoj verziji GINA 2002, β2-dugo-djelujući agonisti smatraju se alternativom povećanju dnevnih doza inhalacijskih glukokortikosteroida s nedovoljnim odgovorom pacijenta na protuupalnu terapiju i nemogućnošću kontrole bronhijalne astme. U ovom slučaju, imenovanje β2-dugodjelujući agonisti trebaju uvijek prethoditi sljedećem povećanju dnevne doze inhaliranih glukokortikosteroida. To je zbog činjenice da je uključivanje β2-dugodjelujući agonisti u režimu liječenja s inhaliranim glukokortikosteroidima nekontrolirane astme učinkovitiji su od samo povećanja dnevne doze inhaliranih glukokortikosteroida za 2 ili više puta. Međutim, produžena terapija β2-Dugotrajno djelovanje agonista očito ne utječe na upornu upalu kod bronhijalne astme, pa se stoga njihova uporaba uvijek mora kombinirati s imenovanjem inhalacijskih glukokortikosteroida.
Inhalacija β2-dugodjelujući agonisti uključuju salmeterol i formoterol (više od 12 sati). Učinak većine inhaliranih β2-Kratkotrajno djelovanje agonista traje od 4 do 6 sati, a salmeterol, poput formoterola, opušta glatke mišiće bronha, povećava klirens mukokolora, smanjuje propusnost krvnih žila i može utjecati na oslobađanje medijatora iz mastocita i bazofila. Proučavanje uzoraka biopsije pokazuje da u liječenju inhaliranog β2-Kod dugodjelujućih agonista, znakovi kronične upale dišnih puteva kod bolesnika s bronhijalnom astmom ne povećavaju se, zapravo, pri dugotrajnoj uporabi tih lijekova bilježi se čak i mali protuupalni učinak. Osim toga, salmeterol također osigurava dugotrajnu (više od 12 sati) zaštitu od čimbenika koji dovode do bronhokonstrikcije. Formoterol je potpuni P agonist2-dok je salmeterol djelomični agonist, ali klinički značaj ovih razlika nije jasan. Formoterol počinje djelovati brže od salmeterola, što ga čini prihvatljivijim i za ublažavanje simptoma i za prevenciju njihovog razvoja, iako je njegova učinkovitost i sigurnost kao hitna pomoć potrebna daljnja istraživanja.
Veća specifičnost za β2-u usporedbi s drugim simpatomimeticima, receptori pokazuju salmeterol (posebno salmeter, dr. Reddy's Laboratories). Bronhodilatorni učinak lijeka pojavljuje se 10-20 minuta nakon udisanja. Volumen prisilnog isticanja za 1. s (FEV1) povećava se u roku od 180 minuta, a klinički značajan učinak bronhodilatatora traje 12 sati, a lipofilnost salmeterola je 10.000 puta veća od salbutamola, što pridonosi brzom prodiranju lijeka u stanične membrane. Salmeterol ima stabilizirajući učinak na mastocite, inhibira oslobađanje histamina, smanjuje propusnost plućnih kapilara u većoj mjeri nego inhalacijski glukokortikosteroidi, smanjuje proizvodnju citokina pomoću T-limfocita, inhibira sintezu TNF-a ovisnu o IgE i oslobađa leukotrien C4 i prostaglandin D.
Kod većine bolesnika s bronhijalnom astmom moguće je kontrolirati simptome pri propisivanju lijeka u 50 μg 2 puta dnevno. U velikoj, randomiziranoj studiji, dokazano je da uzimanje salmeterola tijekom 12 tjedana prati povećanje vršne brzine izdisaja (PSV) u jutarnjim satima za 7,1% u usporedbi s početnom razinom (p) < 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.
Kod osoba s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću, salmeterol se obično primjenjuje u dnevnoj dozi od 50 mikrograma 2 puta. Rezultati 3 velike randomizirane placebo kontrolirane studije otkrili su značajno smanjenje ozbiljnosti simptoma bolesti i poboljšanje FEV1. Znakovi tolerancije na lijek tijekom ispitivanja nisu uočeni, učestalost egzacerbacija se nije razlikovala od one u placebo skupini. Ipak, značajno poboljšanje kvalitete života bolesnika koji primaju salmeterol preporučuje se uključiti u režim liječenja za bolesnike s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću.
Zbog relativno sporog djelovanja salmeterola, ne preporučuje se za ublažavanje akutnih simptoma bronhijalne astme, u ovom slučaju preferiraju se inhalacije bronhodilatatora kratkog djelovanja. Kada se propisuje salmeterol dva puta dnevno (ujutro i navečer), liječnik treba dodatno osigurati pacijentu inhalator β2-kratkodjelujući agonisti za liječenje simptoma akutnog razvoja paralelno sa stalnim unosom salmeterola.
Sve veća učestalost uzimanja bronhodilatatora, posebice inhalacijskih oblika β2-kratkodjelujućih agonista, smanjuje izdržljivost bronhijalne astme. Bolesnika treba upozoriti na potrebu traženja liječničke pomoći u slučaju smanjenja učinkovitosti propisanih kratkotrajnih bronhodilatatora ili povećanja učestalosti doziranja. U takvoj situaciji, pregled je potreban, nakon čega se daju preporuke za poboljšanje protuupalne terapije (na primjer, veće doze kortikosteroida putem inhalacije ili oralne primjene). Povećanje dnevne doze salmeterola u ovom slučaju nije opravdano.
Salmeterol se ne smije uzimati više od 2 puta dnevno (ujutro i navečer) u preporučenoj dozi (dvije inhalacije). Uzimanje velikih doza salmeterola u obliku inhalacije ili u oralnom obliku (12-20 puta u preporučenoj dozi) dovest će do klinički značajnog produljenja QT intervala, što znači početak formiranja ventrikularnih aritmija. U preporučenim dozama salmeterol ne utječe na kardiovaskularni sustav. U rijetkim slučajevima uočeni su poremećaji kardiovaskularnog i središnjeg živčanog sustava uzrokovani svim simpatomimetičkim lijekovima (povišeni krvni tlak, tahikardija, agitacija, promjene na EKG-u), nakon uzimanja salmeterola. Takvi učinci nisu karakteristični, a ako se pojave, lijek treba poništiti. Međutim, salmeterol, kao i svi simpatomimetici, pažljivo se propisuje bolesnicima s kardiovaskularnim poremećajima, osobito koronarnom insuficijencijom, aritmijama, hipertenzijom; osobe s konvulzivnim sindromom, tirotoksikoza, neadekvatan odgovor na simpatomimetičke lijekove.
Salmeterol se ne može koristiti kao nadomjestak za inhalacijske ili oralne kortikosteroide, ili natrijev kromoglikat, bolesnika treba upozoriti da ne možete prestati uzimati te lijekove, čak i ako salmeterol donosi veće olakšanje.
Udisanje salmeterola može biti komplicirano akutnom preosjetljivošću u obliku paradoksalnog bronhospazma, angioedema, urtikarije, osipa, hipotenzije, kolaptoidne reakcije i simptoma laringospazma, iritacije ili edema grkljana, što dovodi do stridora i asfiksije. Zbog činjenice da je bronhospazam životno ugrožavajuće stanje, bolesnik mora biti upozoren na mogući prekid liječenja i imenovanje alternativnog liječenja.
Multicentrične studije dokazuju visoku učinkovitost β.2-agonisti dugog djelovanja. Pojava ovih lijekova značajno je promijenila pristupe u liječenju bronho-opstruktivnih bolesti. Uključivanje salmetera u shemu izlaganja lijeku značajno će poboljšati rezultate dugoročne bazične terapije kronične bronho-opstruktivne patologije, posebice zato što lijek ima prednosti ne samo u smislu učinkovitosti i sigurnosti, nego i cijene.
(Lapteva I.M. Institut za pulmologiju i ftiologiju Ministarstva zdravlja Republike Bjelorusije. Objavljeno: "Medicinska panorama" br. 10, studeni 2004.)
Beta agonisti
Beta adrenomimetici (sin. Beta adrenostimulatorni, beta agonisti, β adrenostimulatorni, β agonisti). Biološke ili sintetske tvari koje uzrokuju stimulaciju β-adrenergičkih receptora i značajno utječu na osnovne funkcije tijela. Ovisno o njihovoj sposobnosti da se vežu za različite podtipove β-receptora, izolirani su β1 i β2-adrenomimetici.
Sadržaj
Fiziološka uloga β-adrenoreceptora
Adrenoreceptori u tijelu su podijeljeni u 4 podtipa: α1, α2, β1 i β2 te su cilj tri biološki aktivne tvari sintetizirane u tijelu: adrenalina, norepinefrina i dopamina. Svaka od tih molekula utječe na različite podtipove adrenergičkih receptora. Adrenalin je univerzalna adrenergijska imitacija. Stimulira sva 4 podtipa adrenoreceptora. Norepinefrin - samo 3 - α1, α2 i β1. Dopamin - samo 1 - β1 - adrenoreceptori. Osim njih, ona također stimulira vlastite dopaminergične receptore.
β-adrenoreceptori pripadaju cAMP-ovisnim receptorima. Kada se vežu za P-agonist, aktivacija se odvija kroz G-protein (GTP-vezujući protein) adenilat ciklaze, koji pretvara ATP u ciklični AMP (cAMP).
To uključuje mnoge fiziološke učinke.
β-adrenoreceptori nalaze se u mnogim unutarnjim organima. Njihova stimulacija dovodi do promjene u homeostazi i pojedinih organa i sustava i organizma u cjelini.
β1-adrenoreceptori se nalaze u srcu, masnom tkivu i stanicama koje izlučuju renin jukstaglomerularnog aparata bubrežnih nefrona. Kada su uzbuđeni, dolazi do porasta i povećanja kontrakcija, ublažavanja atrioventrikularne provodljivosti, povećanja automatizma srčanog mišića. U masnom tkivu dolazi do lipolize i povećanja slobodnih masnih kiselina u krvi. Bubreg potiče sintezu i izlučivanje renina u krvotok, što dovodi do povećanja krvnog tlaka.
β2-adrenoreceptori se nalaze u bronhijama, skeletnim mišićima, maternici, srcu, krvnim žilama, središnjem živčanom sustavu i drugim organima. Njihova stimulacija dovodi do bronhodilatacije i poboljšanja bronhijalne prohodnosti, glikogenolize u skeletnim mišićima i povećanja snage mišićne kontrakcije (iu velikim dozama tremora), smanjenja tonusa uterusa i povećanja trudnoće. U srcu, ekscitacija β2-adrenoreceptora dovodi do povećanja kontrakcija i tahikardije, što se vrlo često primjećuje pri udisanju β2-adrenomimetika u obliku izmjerenih aerosola za ublažavanje napadaja astme tijekom bronhijalne astme. U žilama su β2-adrenoreceptori odgovorni za opuštanje tona i snižavanje krvnog tlaka. Kada se stimuliraju β2-adrenoreceptori, pojavljuju se ekscitacija i tremor u CNS-u.
Klasifikacija beta adrenomimetika
Neselektivni β1, β2-adrenomimetici: izoprenalin (isadrin) i orciprenalin (Alupent, Astmopent) korišteni su za liječenje bronhijalne astme, sindroma bolesnih sinusa i poremećaja provođenja srca. Sada se praktički ne koriste zbog velikog broja nuspojava (vaskularni kolaps, aritmije, hiperglikemija, CNS agitacija, tremor) i zbog toga što su se pojavili selektivni β1 i β2 adrenomimetici.
Selektivni β1-adrenomimetici: dopamin i dobutamin
Selektivni β2-adrenomimetici kratkog djelovanja: fenoterol (Berotec, Partusisten), salbutamol (Ventolin, Salbupart), terbutalin (Bricanil), heksoprenalin (Ipradrol, Ginipral) i klenbuterol (Spiropent). Selektivni β2-adrenomimetici dugog djelovanja: salmeterol (Serevent) i formoterol (Oxis, Foradil)
Parcijalni agonisti P-adrenoreceptora
Međupovezanost između beta-adrenomimetika i beta-blokatora je takozvani beta-blokatori s unutarnjom simpatomimetičkom aktivnošću. To su djelomični agonisti β-adrenoreceptora. To jest, oni imaju slab stimulirajući učinak na β-adrenoreceptore, nekoliko puta manji od konvencionalnih agonista. Koriste se uglavnom za liječenje arterijske hipertenzije i aritmija u bolesnika s bradikardijom, jer prisutnost vlastitog simpatomimetičkog djelovanja ne dopušta ovoj skupini lijekova da značajno smanji otkucaje srca.
Neselektivni β-blokatori s intrinzičnom simpatomimetičkom aktivnošću uključuju oksprenolol (Trazicor), pindolol (Visken) i alprenolol.
Talinolol (Kordanum), acebutolol (Sectral) i celiprolol smatraju se kardioselektivnim β1-blokatorima.
Primjena beta-adrenergičkih lijekova u medicini
Neselektivni β1-, β2-adrenomimetici, izoprenalin i orciprenalin koriste se kratko za poboljšanje atrioventrikularne provodljivosti i za povećanje ritma bradikardije.
β1-adrenomimetici: dopamin i dobutamin se koriste za stimulaciju jačine srčanih kontrakcija u akutnom zatajenju srca uzrokovanom infarktom miokarda, miokarditisom ili drugim uzrocima.
Kratko-djelujući β2-adrenomimetici, kao što su fenoterol, salbutamol i terbutalin, koriste se u obliku izmjerenih aerosola za ublažavanje napadaja astme kod bronhijalne astme, kronične opstruktivne plućne bolesti (COPD) i drugih bronho-opstruktivnih sindroma. Intravenski fenoterol i terbutalin koriste se za smanjenje radne aktivnosti i opasnost od pobačaja.
Za profilaksu se koristi β2-adrenomimetik dugodjelujućeg salmeterola, a formoterol se koristi za profilaksu i za ublažavanje bronhospahme u astmi i KOPB u obliku izmjerenih aerosola. Često se u istom aerosolu kombiniraju s inhaliranim glukokortikosteroidima za liječenje astme i KOPB.
Nuspojave beta adrenomimetika
Kada se koriste inhalacijski beta adrenergički mimetici, tahikardija i tremor su najčešći. Ponekad - hiperglikemija, uzbuđenje središnjeg živčanog sustava, snižavanje krvnog tlaka. Kada se koriste parenteralno, svi ovi fenomeni su izraženiji.
predozirati
Karakterizira ga pad krvnog tlaka, aritmije, smanjenje frakcije izbacivanja, zbunjenost itd.
Liječenje - uporaba beta-blokatora, antiaritmičkih lijekova itd.
Zanimljivosti
Korištenje β2-adrenomimetika kod zdravih ljudi privremeno povećava otpornost na fizičke napore, jer oni "drže" bronhije u proširenom stanju i doprinose brzom "otvaranju drugog daha". To su često koristili profesionalni sportaši, osobito biciklisti. Treba napomenuti da u kratkom roku β2-adrenomimetici povećavaju toleranciju vježbanja. Ali njihova nekontrolirana upotreba, kao i svako dopingiranje, mogu imati nepopravljivu štetu za zdravlje. Habilitacija se razvija do β2-adrenomimetika (kako bi se "zadržali" bronhi, potrebno je stalno povećavati dozu). Povećanje doze dovodi do aritmija i rizika od zatajenja srca.
reference
Zaklada Wikimedia. 2010.
Pogledajte što su "beta-agonisti" u drugim rječnicima:
Beta adrenomimetici - (sin. Beta adrenostimulatori, beta agonisti, β adrenostimulatori, β agonisti). Biološke ili sintetske tvari koje stimuliraju β adrenergičke receptore i imaju značajan utjecaj na osnovne funkcije tijela. U...... Wikipediji
Beta-adrenostimulatorni - beta adrenomimetiki (sin. Beta adrenostimulatorni, beta agonisti, β adrenostimulatorni, β agonisti). Biološke ili sintetske tvari koje uzrokuju stimulaciju β adrenergičkih receptora i imaju značajan utjecaj na osnovne funkcije...
Beta-hidroksi-3-metilfentanil-beta hidroksi 3 metilfentanil... Wikipedija
Beta-2 adrenoreceptor - β2 adrenoreceptor je jedan od adrenoreceptorskih podtipova. Ti receptori su uglavnom osjetljivi na adrenalin, norepinefrin slabo djeluje na njih, budući da ti receptori imaju nizak afinitet za njega. Sadržaj 1 Lokalizacija 2 Glavna podrška... Wikipedia
Betaadrenomimetici - beta adrenomimetici (sin. Beta adrenostimulatori, beta agonisti, β adrenostimulatorni, β agonisti). Biološke ili sintetske tvari koje uzrokuju stimulaciju β adrenergičkih receptora i imaju značajan utjecaj na osnovne funkcije...
Beta-adrenergički stimulatori - beta adrenomimetici (sin. Beta adrenostimulatorni, beta agonisti, β adrenostimulatorni, β agonisti). Biološke ili sintetske tvari koje uzrokuju stimulaciju β adrenergičkih receptora i imaju značajan utjecaj na osnovne funkcije...
Arterijska hipertenzija - Ovaj članak bi trebao biti wikised. Molimo vas da ga napravite u skladu s pravilima za izradu članaka... Wikipedia
Naltrexone -... Wikipedija. T
Akatizija - Akatizija... Wikipedia
Endorfini - (endogeni (grčki ενδο (iznutra) + grčki γνη (koljeno, spol)) + morfini (u ime starog grčkog boga Morfeja (grčki ορφεύς ili...
Beta 2 agonisti
Što su beta 2 agonisti?
Beta-2 agonisti su lijekovi koji se uobičajeno koriste u liječenju astme.
posljedica
Upotreba beta-2 agonista pomaže u brzom uklanjanju napada astme kod astme i opuštanju mišića oko respiratornog trakta.
Kod sustavnih intravenskih injekcija, beta-2 agonisti mogu pružiti snažan anabolički učinak, uključujući rast mišića i gubitak masnoće. Kada se daju oralno, ovi lijekovi također imaju stimulirajući učinak. Najmanji anabolički učinak njihove primjene pojavljuje se kada se uzimaju beta-2 agonisti u obliku inhalacija, tako da se inhalatori s određenim beta-2 agonistima mogu koristiti u sportu.
Beta-2 agonisti su i stimulansi i anabolički agensi.
Medicinska upotreba beta-2 agonista.
Beta-2 agonisti se upotrebljavaju za liječenje obostrane opstrukcije dišnih putova, uključujući astmu i druge kronične opstruktivne plućne bolesti. Također se koriste za produženje trudnoće kako bi se izbjeglo prijevremeno rođenje.
Zašto su zabranjene?
Kakvu prednost sportaš će dobiti od uporabe beta-2 agonista ovisi o metodi i raspodjeli vremena prijema takvih lijekova. Kako bi se postigao anabolički učinak, ovi se lijekovi uzimaju intravenski, i kao stimulansi, i oralno iu obliku injekcija.
Nuspojave:
- lupanje srca
- glavobolje
- mučnina,
- znojenje,
- grčevi u mišićima
- vrtoglavica.
Koje vrste medicinskih lijekova sadrže beta-2 agoniste?
Mnogi lijekovi za astmu sadrže beta-2 agoniste, jer su učinkoviti u ublažavanju napadaja astme. Pripravci koji ih sadrže dostupni su u obliku tableta, sirupa, otopina za injekcije i inhalatora.
Svi beta-2 agonisti zabranjeni su za uporabu u sportu, iznimke su inhalatori koji sadrže salbutamol, salmeterol, terbutalin ili formoterol, ali čak je i uporaba takvih inhalatora ograničena i prihvatljiva je samo za sprečavanje i ublažavanje napada astme, uključujući one uzrokovane fizičkim naporom. Natjecatelj koji pati od astme mora prije natjecanja dostaviti nadležnom tijelu pisanu obavijest o prisutnosti ove bolesti.
Tijekom olimpijskih igara, svi takvi sportaši moraju dostaviti izvadak iz povijesti bolesti, nakon čega se provode potrebni testovi kako bi se potvrdili dostavljeni podaci.
b2-agonisti: uloga i mjesto u liječenju bronhijalne astme
O članku
Autori: Sinopalnikov A.I. (FSBEI DPO RMANPO Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva), Klyachkina I.L. (FGBOU DPO RMANPO Ministarstva zdravlja Rusije)
Za citat: Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. b2-agonisti: uloga i mjesto u liječenju bronhijalne astme // BC. 2002. №5. P. 236
Državni institut za napredne medicinske studije, Moskva
Terapija bronhijalne astme (BA) može se uvjetno podijeliti u dva glavna područja. Prvi je simptomatska terapija koja brzo i učinkovito ublažava bronhospazam, vodeći klinički simptom astme. Drugi je protuupalna terapija koja pridonosi modifikaciji glavnog patogenetskog mehanizma bolesti, a to je upala sluznice respiratornog trakta (DP) [1].
Terapija bronhijalne astme (BA) može se uvjetno podijeliti u dva glavna područja. Prvi je simptomatska terapija koja brzo i učinkovito ublažava bronhospazam, vodeći klinički simptom astme. Drugi je protuupalna terapija koja pridonosi modifikaciji glavnog patogenetskog mehanizma bolesti, a to je upala sluznice respiratornog trakta (DP) [1].
Središnje mjesto za simptomatsku kontrolu astme, očito, zauzimaju b 2- Agonisti, karakterizirani izraženom bronhodilatacijskom aktivnošću (i bronhoprotektivnim učinkom) i minimalnim brojem neželjenih nuspojava kada se pravilno koriste.
Kratka povijest b 2 agonisti
Povijest upotrebe b-agonista u 20. stoljeću je dosljedan razvoj i uvođenje u kliničku praksu lijekova sa sve većim b. 2- Adrenergička selektivnost i povećanje trajanja djelovanja.
Prvi put je simpatomimetički adrenalin (epinefrin) korišten u liječenju bolesnika s BA 1900. godine [2]. U početku se adrenalin naširoko koristio kako u obliku za injekcije tako iu obliku inhalacije. Međutim, nezadovoljstvo liječnika kratkim trajanjem djelovanja (1–1,5 sati), velikim brojem negativnih nuspojava lijeka potaknulo je daljnje traženje „atraktivnijih“ lijekova.
1940. pojavio se izoproterenol - sintetički kateholamin. Slomila se u jetri jednako brzo kao adrenalin (uz sudjelovanje enzima katehol - o - metiltransferaze - COMT), te je stoga karakteriziran kratkim trajanjem djelovanja (1 - 1,5 h), a metaboliti nastali kao rezultat biotransformacije izoproterenolola (metoksiprenalina) imali su b - adreno-blokirajuće djelovanje. Istodobno, izoproterenol je bio oslobođen takvih štetnih učinaka koji su svojstveni adrenalinu kao glavobolja, retencija urina, arterijska hipertenzija, itd. Proučavanje farmakoloških svojstava izoproterenola dovelo je do utvrđivanja heterogenosti adrenoreceptora [3]. U odnosu na potonje, adrenalin se pokazao univerzalnim izravnim a-b agonistom, a izoproterenol - prvi kratko-djelujući neselektivni b agonist [2].
Prvi selektivni b 2- Salbutamol se pojavio 1970. godine, karakteriziran minimalnom i klinički neznatnom aktivnošću protiv a - i b 1receptore. S pravom je stekao status "zlatnog standarda" u nizu b 2- agonisti. Nakon Salbutamola slijedi uvod u kliničku praksu drugih b 2- Agonisti (terbutalin, fenoterol, itd.). Dokazano je da su ovi lijekovi jednako učinkoviti kao bronhodilatatori kao neselektivni b-agonisti, budući da se bronhodilatatorski učinak simpatomimetika ostvaruje samo kroz 2adrenergičke receptore. Međutim, b 2-Agonisti pokazuju značajno manje izražen stimulirajući učinak na srce (batmotropni, dromotropni, kronotropni) u usporedbi s b. 1- b 2- izoproterenolni agonist [4].
Neke razlike u selektivnosti b 2- Agonisti nemaju ozbiljan klinički značaj. Visoka učestalost neželjenih kardiovaskularnih učinaka pri uzimanju fenoterola (u usporedbi sa salbutamolom i terbutalinom) može se objasniti većom učinkovitom dozom lijeka i, djelomično, bržom sistemskom apsorpcijom. Novi lijekovi imaju brzinu odgovora (početak djelovanja u prvih 3-5 minuta nakon inhalacije), što je karakteristično za sve prethodne b-agoniste s primjetnim povećanjem trajanja njihovog djelovanja do 4-6 sati (manje izraženo kod teškog BA). To je poboljšalo sposobnost kontrole simptoma astme tijekom dana, ali nije "spasilo" od noćnih napada [4,5].
Mogućnost primanja pojedinca b 2- Unutar agonista (salbutamol, terbutalin, formoterol, bambuterol) donekle je riješen problem kontrole noćnih napada astme. Međutim, potreba za uzimanjem znatno viših doza (gotovo 20 puta više od inhalacijske primjene) doprinijela je pojavi štetnih događaja povezanih sa stimulacijom a - i b 1adrenoreceptor. Osim toga, utvrđena je niža terapijska učinkovitost ovih lijekova [5].
Značajno je promijenila mogućnosti terapije BA, pojavu produljenog udisanja b 2- Agonisti - salmeterol i formoterol. Prvi koji se pojavio na tržištu je salmeterol - visoko selektivan b 2- antigonist, koji pokazuje trajanje djelovanja, barem 12 sati, ali s sporim početkom djelovanja. Uskoro se pridružio formoterol, koji je također visoko selektivan 2- agonist s 12-satnim djelovanjem, ali s brzinom razvoja bronhodilatacijskog učinka, slično kao kod salbutamola [4]. Već u prvim godinama uporabe produženog b 2- agonisti, primijećeno je da pomažu u smanjenju egzacerbacija astme, smanjenju broja hospitalizacija, kao i smanjenju potrebe za inhalacijskim kortikosteroidima (IGCC).
Najučinkovitiji način davanja lijekova za astmu, uključujući b 2- Agonisti su prepoznali udisanje. Važne prednosti ovog puta su mogućnost izravne isporuke lijekova u ciljni organ (koji u velikoj mjeri osigurava brzinu bronhodilatatora) i minimiziranje neželjenih učinaka. Od trenutno poznatih dostavnih sredstava, najčešće se upotrebljavaju inhalatori s odmjerenom dozom aerosola (DAI), manje uobičajeno dozirani inhalatori praha (PDI) i nebulizatori. Usmeni b 2- Agonisti u obliku tableta ili sirupa koriste se iznimno rijetko, uglavnom kao dodatni lijek za česte noćne simptome astme ili veliku potrebu za kratkotrajnim inhaliranjem b. 2- Agonisti u bolesnika koji primaju visoke doze kortikosteroida za inhaliranje (što je ekvivalentno 1000 mcg beklomethona dnevno ili više) [1,6,7].
Mehanizmi djelovanja b 2 agonisti
b 2- Agonisti uzrokuju bronhodilataciju prvenstveno kao rezultat izravne stimulacije b 2- Adrenoreceptori glatkih mišića DP. Dokazi o tom mehanizmu dobiveni su in vitro (kada su bili izloženi izoproterenolu, opušteni segmenti humanih bronhija i plućnog tkiva), te in vivo (brzi pad otpornosti bronhitisa nakon inhalacije bronhodilatatora) [8].
Stimulacija b - adrenoreceptora dovodi do aktivacije adenilat ciklaze, formirajući kompleks s G - proteinom (slika 1), pod utjecajem kojeg se povećava sadržaj intracelularnog cikličkog adenozina - 3,5 - monofosfata (cAMP). Ovo potonje dovodi do aktivacije specifične kinaze (protein kinaze A), koja fosforilira neke unutarstanične proteine, rezultirajući smanjenjem unutarstanične koncentracije kalcija (njegovo aktivno "pumpanje" iz stanice u izvanstanični prostor), inhibira hidrolizu fosfoinozitida, inhibira kinazu miozinskih lakih lanaca i, konačno,, "Otvori" velike kalijeve kanale aktivirane kalcijem, uzrokujući repolarizaciju (opuštanje) stanica glatkih mišića i sekvestraciju kalcija u izvanstaničnom depou. Moram reći da je b 2- Agonisti mogu komunicirati s kalijevim kanalima i izravno inducirati relaksaciju stanica glatkih mišića, bez obzira na povećanje unutarstanične koncentracije cAMP [5,9].
Slika 1. Molekularni mehanizmi uključeni u bronhodilatacijski učinak b 2-agonisti [5] (objašnjenje u tekstu). KCa - veliki kalijev kanal s aktiviranim kalcijem; ATP - adenozin trifosfat; cAMP - ciklički adenozin-3,5-monofosfat
b 2- Agonisti se smatraju funkcionalnim antagonistima, što doprinosi obrnutom razvoju bronhokonstrikcije, bez obzira na izloženost konstriktoru. Ta je okolnost iznimno važna, budući da mnogi medijatori (medijatori upale i neurotransmiteri) imaju bronhokonstriktorni učinak.
Kao posljedica izloženosti b-adrenoreceptorima, lokaliziranim u različitim dijelovima PD (Tablica 1), otkrivaju se dodatni učinci. 2- Agonisti koji objašnjavaju mogućnost profilaktičke primjene lijekova. To uključuje inhibiranje oslobađanja medijatora iz upalnih stanica, smanjenje propusnosti kapilara (sprečavanje razvoja bronhijalnog mukoznog edema), inhibiranje kolinergijskog prijenosa (smanjenje kolinergijskog refleksa bronhokonstrikcije), moduliranje proizvodnje sluzi submukoznim žlijezdama i, posljedično, optimiranje mukocirijalnog klirensa (Slika 2).
Sl. 2. Izravni i neizravni bronhodilatacijski učinak b 2-agonisti [5] (objašnjenje u tekstu). E - eozinofil; TK - masna stanica; CN - kolinergički živac; GMK - stanica glatkih mišića
Prema G.Andersenovoj teoriji mikrokineticne difuzije [10], trajanje i vrijeme početka djelovanja b 2- Agonisti su povezani s njihovim fizičko-kemijskim svojstvima (prvenstveno lipofilnost / hidrofilnost molekule) i osobitosti mehanizma djelovanja. Salbutamol je hidrofilni spoj. Kad se jednom nađe u vodenom okolišu izvanstaničnog prostora, brzo prodire u "jezgru" receptora i nakon prestanka povezanosti s njom uklanja se difuzijom (Sl. 3). Salmeterol, stvoren na bazi salbutamola, visoko je lipofilni lijek, brzo prodire u membrane stanica respiratornog trakta, a zatim polako difundira kroz membranu receptora, uzrokujući produljenu aktivaciju i kasniji početak djelovanja. Lipofilnost formoterola je manja od salmeterola, tako da formira depo u plazmatskoj membrani, iz koje difundira u izvanstanični medij, a zatim se istovremeno veže za b-adrenoreceptor i lipide, što uzrokuje i početak djelovanja i povećanje njegovog trajanja [7] (sl. 3) ). Dugotrajni učinak salmeterola i formoterola je zbog njihove sposobnosti da dugo vremena budu u dvosloju staničnih membrana glatkih mišićnih stanica u neposrednoj blizini b 2- Adrenoreceptori i interakcija s njima.
Sl. 3. Mehanizam djelovanja b 2-agonisti [10] (objašnjenje u tekstu)
U in vitro studiji spazmodični mišić opušta se brže kada se doda formoterol nego sa salmeterolom. To potvrđuje da je salmeterol djelomični agonist b 2- Receptori za formoterol [5].
Selektivno b 2- Agonisti su racemične smjese (50:50) dvaju optičkih izomera - R i S. Utvrđeno je da je farmakološka aktivnost R - izomera 20-100 puta veća od one S - izomera. Pokazano je da R-izomer salbutamola pokazuje bronhodilatacijska svojstva. U isto vrijeme, S-izomer pokazuje izravno suprotna svojstva: proupalni učinak, povećanje hiperreaktivnosti DP-a, pojačani bronhospazam, uz to, znatno se sporije metabolizira. Nedavno je nastao novi lijek koji sadrži samo R-izomer (levalbuterol). Dosad postoji samo u otopini nebulizatora i ima bolji terapeutski učinak od racemičnog salbutamola [12], budući da je ekvivalentni učinak levalbuterola dokazan u dozi koja je jednaka 25% racemične smjese (nema suprotnog S-izomera, smanjen je broj neželjenih učinaka) [12, 13].
Selektivnost b 2 agonisti
Svrha primjene selektivnog b 2- Agonisti su osigurali bronhodilataciju izbjegavajući neželjene učinke izazvane stimulacijom a - i b 1receptore. U većini slučajeva, umjerena uporaba b 2- Agonisti ne dovode do neželjenih učinaka. Međutim, selektivnost ne može u potpunosti eliminirati rizik njihovog razvoja, a postoji nekoliko objašnjenja.
Prije svega, selektivnost prema b 2- Adrenoreceptori su uvijek relativni i ovisni o dozi. Manja aktivacija a - i b 1- Adrenoreceptori, neprimjetni u uobičajenim srednjim terapijskim dozama, postaju klinički značajni s povećanjem doze lijeka ili učestalošću primjene lijeka tijekom dana. Učinak ovisan o dozi b 2- Agonisti se moraju uzeti u obzir u liječenju egzacerbacija astme, osobito u životno opasnim stanjima, kada su ponovljena inhalacija za kratko vrijeme (nekoliko sati) 5-10 puta veća od dopuštene dnevne doze. [2, 5]
b 2- Receptori su široko zastupljeni u DP (Tablica 1). Njihova se gustoća povećava kako se promjer bronhija smanjuje, a kod bolesnika s BA gustoća b 2- Receptori u dišnim putevima su veći nego u zdravih. Brojni b 2- Adrenoreceptori se nalaze na površini mastocita, neutrofila, eozinofila, limfocita [14]. U isto vrijeme b 2- Receptori se nalaze u različitim tkivima i organima, osobito u lijevoj klijetki, gdje čine 14% svih b-adrenoreceptora, au desnom pretkomoru - 26% svih b-adrenoreceptora [11]. Stimulacija ovih receptora može dovesti do razvoja štetnih događaja, uključujući tahikardiju, atrijalnu flateraciju i ishemiju miokarda. Stimulacija b 2- receptori skeletnih mišića mogu uzrokovati tremor mišića. Aktivacija velikih kalijevih kanala može pridonijeti razvoju hipokalemije i, kao rezultat toga, produljenju QT intervala i poremećaja srčanog ritma, uključujući fatalna. Sustavnom primjenom velikih doza lijekova mogu se uočiti metabolički učinci (povećanje razine slobodnih masnih kiselina u krvnom serumu, inzulinu, glukozi, piruvatu i laktatu) [5].
Vaskularna stimulacija b 2- Receptori razvijaju vazodilataciju i moguće smanjenje dijastoličkog krvnog tlaka. Nepoželjni učinci na srce posebno su izraženi u uvjetima teške hipoksije tijekom egzacerbacija astme - povećanje venskog povratka (posebno u ortopne položaj) može uzrokovati razvoj Bezold - Jarisch sindroma s kasnijim srčanim zastojom [15].
Odnos između b 2 - Agonisti i upala u DP
Zbog raširene uporabe b 2- kratkotrajno djelovanje agonista, kao i uvođenje u kliničku praksu produljene inhalacije b 2- agonisti su postali osobito relevantni u pitanju ima li ti lijekovi protuupalni učinak. Bez sumnje, protuupalni učinak b 2- agonisti, koji doprinose modifikaciji akutne upale bronhija, mogu se smatrati inhibiranjem oslobađanja upalnih medijatora iz mastocita i smanjenjem propusnosti kapilara. U isto vrijeme, biopsija bronhijalne sluznice bolesnika s astmom koja redovito uzima b 2- Agonisti su utvrdili da je broj upalnih stanica, uklj. i aktivirani (makrofagi, eozinofili, limfociti) nisu reducirani [5, 16].
U ovom slučaju, teoretski redoviti prijem b 2A-agonisti mogu čak dovesti do pogoršanja upale u DP. Tako uzrokovane b 2- bronhodilatacijski agonisti omogućuju dublji dah, što rezultira masovnijim izlaganjem alergena.
Osim toga, redovita uporaba b 2- agonisti mogu prikriti pogoršanje u razvoju, čime se odgađa početak ili pojačavanje prave protuupalne terapije.
Potencijalni rizik uporabe b 2 agonisti
Česta redovita uporaba inhaliranih b 2- Agonisti mogu dovesti do razvoja tolerancije (desenzibilizacije) prema njima. Akumulacija cAMP potiče prijelaz receptora u neaktivno stanje. Pretjerano intenzivna stimulacija b-adrenoreceptora pridonosi razvoju desenzibilizacije (smanjenje osjetljivosti receptora kao rezultat odvajanja receptora s G-proteinom i adenilat ciklazom) [14]. Dok se održava prekomjerna stimulacija, smanjuje se broj receptora na staničnoj površini ("dolje" regulacija). Treba napomenuti da b-receptori glatkih mišića DP imaju značajnu rezervu i stoga su otporniji na desenzibilizaciju nego receptori ne-respiratornih zona (na primjer, skeletni mišići ili reguliranje metabolizma). Utvrđeno je da se kod zdravih osoba brzo razvija tolerancija na visoke doze salbutamola, ali ne na fenoterol i terbutalin. Međutim, u bolesnika s astmom, tolerancija na bronhodilatatorski učinak b 2- Agonisti se pojavljuju rijetko, tolerancija na njihovo bronho-zaštitno djelovanje razvija se mnogo češće.
Smanjeni bronhoprotektivni učinak b 2- agonisti s njihovom redovitom, čestom uporabom jednako se primjenjuju na kratkodjelujuće i produljene lijekove čak i na pozadini osnovne terapije s inhalacijskim kortikosteroidima. Istodobno, to nije potpuni gubitak bronhoprotekcije, već blagi pad početne razine. H.J.van der Woude i sur. [17] utvrdili su da, s obzirom na redovitu primjenu formoterola i salmeterola kod pacijenata s BA, bronhodilatatorski učinak potonjeg ne opada, bronhoprotektivni učinak je veći u formoterolu, ali je bronhodilatatorski učinak salbutamola mnogo manje izražen.
Desenzitizacija se razvija dugo vremena, tijekom nekoliko dana ili tjedana, za razliku od tahifilaksije, koja se razvija vrlo brzo i nije povezana s funkcionalnim stanjem receptora. Ova okolnost objašnjava smanjenje učinkovitosti liječenja i zahtijeva ograničavanje učestalosti korištenja b 2- Agonisti [18].
Individualna varijabilnost odgovora na b 2- Agonisti i razvoj tolerancije na njihov bronhodilatacijski učinak, mnogi istraživači povezuju s genetskim polimorfizmom gena. Gene b 2- Adrenoreceptori su lokalizirani na kromosomu 5q. Promjena aminokiselinske sekvence ima značajan učinak na tijek astme i učinkovitost liječenja 2- Adrenoreceptori, osobito kretanje aminokiselina u 16 i 27 kodona. Učinak polimorfizma gena ne proširuje se na varijabilnost bronho-zaštitnog učinka. Da budemo pošteni, treba napomenuti da ti podaci nisu potvrđeni u svim radovima [19–22].
b 2- Agonisti i smrtnost bolesnika s astmom
Ozbiljne sumnje u sigurnost inhaliranih b-agonista pojavile su se 60-ih godina dvadesetog stoljeća, kada je u mnogim zemljama, uključujući Englesku, Australiju, Novi Zeland, među bolesnicima s BA izbila "epidemija smrti" [23]. U isto vrijeme, napravljena je pretpostavka o povezanosti simpatomimetičke terapije i povećanja smrtnosti od BA. Uzročna veza između uporabe b-agonista (izoproterenol) i povećane smrtnosti tada nije uspostavljena i gotovo je nemoguće dokazati ih iz rezultata retrospektivnih studija. Dokazana je veza između unosa fenoterola i povećanja smrtnosti od astme u Novom Zelandu 1980-ih, budući da je utvrđeno da je ovaj lijek češće propisivan u slučajevima fatalne astme u usporedbi s dobro kontroliranom bolešću. Ta je povezanost neizravno potvrđena smanjenjem mortaliteta, što se poklopilo s ukidanjem široko rasprostranjenog unosa fenoterola (uz opći porast prodaje ostalih b) 2agonisti). U tom smislu, rezultati epidemiološke studije u Kanadi indikativni su, s ciljem proučavanja moguće povezanosti između učestalosti smrti i propisanih lijekova [24]. Pokazalo se da je povećanje učestalosti smrti povezano s terapijom visoke doze s bilo kojim od dostupnih inhaliranih b 2- agonisti. Rizik od smrtnog ishoda bio je najveći kod primjene fenoterola, međutim, kada je naručen u usporedbi sa ekvivalentnim dozama salbutamola, stope smrtnosti nisu se značajno razlikovale.
Istovremeno, odnos između terapije visoke doze b 2- Agonisti i povećanje smrtnosti od astme ne mogu se pouzdano dokazati, jer bolesnici s tešom i slabo kontroliranom astmom češće pribjegavaju visokim dozama b 2- Agonisti i, naprotiv, rjeđe - uz pomoć učinkovitih protuupalnih lijekova. Osim toga, visoke doze b 2- Agonisti prikrivaju znakove rastućeg pogubnog pogoršanja BA [16].
Kratko djelujući inhalacijski b 2agonisti
Nema sumnje da je udisanjem kratkog djelovanja b 2- Agonisti su lijek izbora za situacijsku simptomatsku kontrolu BA [1], kao i za sprečavanje razvoja simptoma astme fizičkog napora (AFU). Redovita primjena b-agonista za inhaliranje može dovesti do gubitka adekvatne kontrole nad tijekom bolesti. Dakle, u studiji koju je proveo M.R. Sears i sur. u Novom Zelandu [25], bronhijalna hiperreaktivnost, jutarnji PSV, dnevni simptomi i potreba za inhalacijskim kortikosteroidima u bolesnika koji koriste b 2- Agonisty "na zahtjev", u usporedbi s pacijentima koji redovito koriste fenoterol 4 puta dnevno. U skupini bolesnika s redovitim uzimanjem fenoterola uočena je slaba kontrola simptoma astme, uz to su zabilježene češće i teže egzacerbacije u usporedbi sa skupinom pacijenata koji su koristili b t 2- Agonisti "na zahtjev" pola godine. U potonjem, došlo je do poboljšanja indeksa funkcije vanjskog disanja, ujutro PSV, smanjenje odgovora na test bronhijalnog izazova s metaholinom. Povećana bronhijalna hiperreaktivnost na pozadini redovitog unosa kratkog dometa b 2- Agonisti su najvjerojatnije zbog prisutnosti S-enantomera u racemičnoj smjesi lijeka [26–27].
S obzirom na salbutamol, nije bilo moguće utvrditi slične obrasce, iako je, kao iu slučaju fenoterola, njegov redoviti unos popraćen blagim povećanjem bronhijalne hiperreaktivnosti. Postoje neki dokazi da je redovita uporaba salbutamola popraćena povećanjem učestalosti epizoda AFU i povećanjem ozbiljnosti upale u PD [5].
Kratko područje b 2- Agoniste treba koristiti (uključujući iu okviru monoterapije) samo "na zahtjev". Malo je vjerojatno da je uobičajeni preporučeni režim doziranja b 2- Konkurenti "na zahtjev" mogu pogoršati kontrolu nad astmom, no kada se koriste visoke doze lijeka, pogoršanje kontrole postaje realno. Štoviše, mnogi pacijenti postaju posebno osjetljivi na agoniste u prisutnosti polimorfizma b 2- Adrenoreceptori, što dovodi do bržeg pogoršanja kontrole [28]. Odnos između povećanog rizika smrti u bolesnika s astmom i primjene visokih doza inhalacije b 2- agonisti, odražava samo ozbiljnost bolesti. Također je moguće da visoke doze inhaliranog b 2- Agonisti imaju štetan učinak na tijek BA [16]. Pacijenti koji primaju visoke doze b 2- Agonisti (više od 1,4 limenke aerosola mjesečno), naravno, trebaju učinkovitu protuupalnu terapiju, uključujući i kako bi se smanjila doza b 2- Agonisti [28]. S povećanjem potrebe za bronhodilatatorima (češće tri puta tjedno), indicirano je dodatno propisivanje protuupalnih lijekova, a kada se konzumira b. 2- Agonisti više od 3-4 puta dnevno za ublažavanje simptoma - povećanje njihove doze.
Prijem kratkog dometa b 2- Agonisti za bronhoprotekciju također su ograničeni na "razumne granice" (ne više od 3-4 puta dnevno). Bronhoprotektivna svojstva b 2- Agonisti omogućuju mnogim visokokvalificiranim sportašima koji pate od astme da se natječu na međunarodnoj razini (pravila dopuštaju korištenje b 2-Agonisti za prevenciju AFU-a, pod uvjetom da je bolest fizički verificirana. Na primjer, 67 sportaša iz AFU sudjelovalo je na Olimpijskim igrama 1984. u Los Angelesu, od kojih su 41 dobile medalje različitih denominacija [29]. Poznato je da je oralno b 2- Agonisti pridonose poboljšanju performansi povećanjem mišićne mase, anabolizma proteina i lipida te psihostimulacije [30,31,32]. U studiji C. Goubart i sur. [33] pokazalo se da učinci inhalacije b 2- agonisti kod zdravih sportaša ograničeni su samo na malu bronhodilataciju, koja, međutim, može značajno doprinijeti poboljšanju respiratorne adaptacije na početku opterećenja.
Dugotrajno udisanje b 2agonisti
Trenutno dostupno produljeno inhaliranje b 2- Agonisti - formoterol i salmeterol djeluju 12 sati s ekvivalentnim bronhodilatacijskim učinkom. Ipak, među njima postoje razlike. Prije svega, to je brzina formoterola (u obliku DPI), usporediva s vremenom početka djelovanja salbutamola (u obliku DAI) [34], što omogućuje uporabu formoterola kao ambulante, umjesto kratkotrajnog b. 2- agonisti. U isto vrijeme, neželjeni učinci kada se koristi formoterol značajno su manji nego kod primjene salbutamola [17]. Ovi lijekovi se mogu koristiti kao monoterapija u bolesnika s blagim tijekom astme kao bronhoprotektori s AFI. Kada se upotrebljava formoterol češće 2 puta tjedno "na zahtjev" potrebno je dodati IGCC liječenje.
Valja napomenuti da je monoterapija produljena b 2- Agonisti se redovito ne preporučuju, jer još uvijek nema pouzdanih dokaza o njihovom protuupalnom djelovanju koje modificira bolest [35].
Postoje znanstveno utemeljeni dokazi o izvedivosti kombinirane uporabe IGCC i bronhodilatatora. Kortikosteroidi pojačavaju ekspresiju b 2- Receptori i smanjenja potencijalne desenzibilizacije, dok su produljeni b 2- Agonisti povećavaju osjetljivost kortikosteroidnih receptora na inhalacijske kortikosteroide [36].
Dosadašnje studije ukazuju na mogućnost ranijeg imenovanja produljene inhalacije b 2- agonisti. Primjerice, u bolesnika s neadekvatnom kontrolom astme tijekom primanja 400–800 µg IGCC, dodatna primjena salmeterola daje potpuniju i odgovarajuću kontrolu u usporedbi s povećanjem doze IGCC. Formoterol pokazuje sličan učinak i istodobno pomaže smanjiti učestalost pogoršanja bolesti. Ove i nekoliko drugih studija upućuju na to da dodavanje produljene inhalacije b 2- Agonisti za terapiju s niskom srednjom dozom IGCC u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom BA ekvivalentni su udvostručenju doze steroida [5].
Trenutno se preporučuje uporaba produljene inhalacije b 2- Agonisti samo kod pacijenata koji istodobno primaju ICS. Fiksne kombinacije, kao što su salmeterol s flutikazonom (Seretid) i formoterolom s budesonidom (Symbicort), obećavajuće su. U ovom slučaju, najbolje je uočiti usklađenost, isključen je rizik od korištenja samo jednog lijeka u okviru dugotrajnog liječenja bolesti.
1. Nacionalni instituti za zdravlje, Nacionalni institut za srce, pluća i krv. Izvješće stručne skupine 2: Smjernice za dijagnostiku i upravljanje astmom. Bethesda, Md: Nacionalni instituti za zdravlje, Nacionalni institut za srce, pluća i krv; Travnja 1997. NIH publikacija 97–4051.
2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Klinička farmakologija. U 2 sveska. Moskva: Medicina; 1991
3. Mashkovsky MD Lijekovi. Moskva: Medicina; 1984
4. Pokažite M. B2 - agoniste, od farmakoloških svojstava do svakodnevne kliničke prakse. Izvješće o međunarodnoj radionici (na temelju radionice održane u Londonu, Velika Britanija, 28–29. Veljače, 200.)
5. Barnes P.J. b - Agonisti, antiholinergici i drugi nesteroidni lijekovi. U: Albert R., Spiro S., Jett J., urednici. Sveobuhvatna respiratorna medicina. UK: Harcourt Publishers Limited; 2001. str.34.1–34–10
6. Ažuriranje smjernica o astmi kod odraslih (uvodnik). BMJ 2001; 323: 1380-1381.
Jonson M. b 2- agonisti adrenoceptora: optimalni farmakološki profil. U: Uloga b 2- Agonisti u upravljanju astmom. Oxford: Medicinska skupina; 1993. p. 6-8.
8. Barnes P.J. beta-adrenergički receptori i njihova regulacija. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 838-860.
9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Reguliranje Ca2+ ovisna K + -kanalna aktivnost u miocitima dušnika fosforilacijom. Nature 1989; 341: 152–154.
10. Anderson G.P. Dugodjelujući inhalirani agonisti beta-adrenoceptora: usporedna farmakologija formoterola i salmeterola. Djelovanje agenata Dop. 1993; 43: 253-269.
11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Humani kardijalni beta - adrenergični receptori: heterogenost podtipa određena izravnim vezanjem radioliganda. Život Sci. 1983; 33: 467-473.
12. Prethodni JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Samotrovanje oralnim salbutamolom. BMJ. 1981; 282: 1932.
13. Handley D. Farmakologija i toksikologija astme (S) -izomera beta-agonista. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.
14. Jonson M., Coleman R. Mehanizmi djelovanja agonista beta-2-adrenoceptora. U: Bisse W., Holgate S., uvodnici. Astma i rinitis. Blackwell Science; 1995. p.1278-1308.
15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., u Veen J.C.C.M et al. Kardiovaskularne nuspojave inhalacijskog salbutamola u hipoksičnih bolesnika s astmom. Thorax 2001; 56: 567-569.
16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. i sur. Potencijalni učinak maskiranja na percepciju dispnoea kratkim i dugim djelovanjem b 2- Agonisti u astmi. ERJ 2002; 19: 240-245.
17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Smanjen bronhodilatacijski učinak smanjenja količine masti 2 agonistima. Thorax 2001; 56: 529-535.
18. Nelson HS. Kliničko iskustvo s levalbuterolom. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S77 - S84.
19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. funkcija b. 2- Adrenoceptori u bolesnika s astmom. Chest 1999; 115: 324-328.
Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. i sur. b 2- polimorfizam promotora adrenoceptora: mononuklearne stanice proširene krvi. Thorax 2002; 57: 61-66.
21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Utjecaj genetskih polimorfizama b 2- Adrenergički receptor na farmakodinamici albuterol bronhodilatatora. Clin Pharm Ther 1999; 65: 519-525.
22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b 2Polimorfizmi adrenergičkih receptora utječu na reakciju dišnih putova na salbutamol u astmatičarima. J Asthma 1999; 36: 583-590.
23. Taylor, D.R., Sears, M.R., Cockroft D.W. Spor oko beta-agonista. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.
24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, i sur. Uporaba beta-agonista i astme. N Engl J Med 1992; 326: 501–506.
25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Redovito liječenje inhalacijskim beta - agonistom u bronhijalnoj astmi. Lancet 1990; 336: 1391–1396.
26. Handley D. Farmakologija i toksikologija (S) -izomera beta agonista poput astme. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.
27. Nelson HS. Kliničko iskustvo s levalbuterolom. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S77-S84.
28. Liggett S.B. Polimorfizmi b 2- Adrenergički receptor u astmi. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.
29. Voy R.O. Iskustvo američkog olimpijskog odbora s bronhospazmom izazvanim vježbanjem. Med Sci Exerc 1986; 18: 328-330.
30. Lafontan M, Berlan M, Prud'hon M. Les agonistes beta - adrenergiques. Mecanismes d’action: lipomobilizacija i anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28: 61-84
31. Martineau L, MA Horan, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, a b 2- agonist adrenoceptora, snaga skeletnih mišića kod mladića. Clin Sci 1992; 83: 615-621.
32. Cijena AH, Clissold SP. Salbutamol 1980-ih. Ponovna procjena njegove kliničke učinkovitosti. Drugs 1989; 38: 77-122.
33. Goubault C, Perault M-C, Leleu i sur. Učinci inhaliranog salbutamola u vježbanju sportista bez astme Thorax 2001; 56: 675-679.
34. Seberova E, Hartman P, Veverka J et al. Formoterol dobiven od Turbuhaler® imao je losos koji je dan pMDI. Program Međunarodne konferencije Američkog torakalnog društva 1999. godine; 23. - 28. travnja 1999.; San Diego, Kalifornija. Sažetak A637.
35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. Inhalirani formoterol, budezonid i placebo na blagoj astmi. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 79-86.
36. Ozelenjavanje AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Dodan je kortikosteroid. Allen Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334: 219-224.