Farmakološka skupina - antagonisti receptora angiotenzina II (AT₁-podtip)

Pripreme podskupina su isključene. omogućiti

opis

Antagonisti receptora angiotenzina II, ili AT blokatori₁-receptori - jedna od novih skupina antihipertenzivnih lijekova. On kombinira lijekove koji moduliraju funkcioniranje sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kroz interakciju s receptorima angiotenzina.

RAAS igra važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije i kroničnog zatajenja srca (CHF), kao i nizu drugih bolesti. Angiotenzini (iz angio - vaskularne i tenzio - napetosti) - peptidi nastali u tijelu iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa)₂-globulina) krvne plazme, sintetizirane u jetri. Pod utjecajem renina (enzima formiranog u jukstaglomerularnom aparatu bubrega), angiotenzinogen polipeptid koji ne posjeduje pressornu aktivnost, hidrolizira se kako bi nastao angiotenzin I, biološki neaktivni dekapeptid koji se lako pretvara u daljnje transformacije. Pod djelovanjem angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) formiranog u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid-angiotenzin II, koji je visoko aktivan endogeni pressor spoj.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid u RAAS. Ima snažan vazokonstriktorni učinak, povećava okruglu šaku, uzrokuje brzo povećanje krvnog tlaka. Osim toga, stimulira izlučivanje aldosterona, au visokim koncentracijama povećava izlučivanje antidiuretskog hormona (povećana reapsorpcija natrija i vode, hipervolemija) i uzrokuje simpatičku aktivaciju. Svi ovi učinci doprinose razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se brzo metabolizira (poluživot je 12 min) uz sudjelovanje aminopeptidaze A s nastankom angiotenzina III i dalje pod utjecajem aminopeptidaze N-angiotenzina IV, koja ima biološku aktivnost. Angiotenzin III stimulira proizvodnju aldosterona nadbubrežnim žlijezdama, ima pozitivnu inotropnu aktivnost. Smatra se da je angiotenzin IV uključen u regulaciju hemostaze.

Poznato je da uz RAAS sistemski protok krvi, čija aktivacija dovodi do kratkoročnih učinaka (uključujući vazokonstrikciju, povišeni krvni tlak, izlučivanje aldosterona), postoje lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima, uključujući u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim žilama. Povećana aktivnost tkivnog RAAS-a uzrokuje dugotrajne učinke angiotenzina II, koji manifestiraju strukturne i funkcionalne promjene u ciljnim organima i dovode do razvoja takvih patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotska vaskularna lezija, oštećenje bubrega itd.

Trenutno, pokazalo se da kod ljudi, pored ACE-ovisnog puta pretvaranja angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni načini - uz sudjelovanje kimaza, katepsina G, tonina i drugih serinskih proteaza. Chymases, ili kimotripsin-slične proteaze, su glikoproteini s molekularnom težinom od oko 30.000.Kimase imaju visoku specifičnost u odnosu na angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ACE-ovisni ili alternativni načini formiranja angiotenzina II. Tako je u ljudskom miokardijalnom tkivu detektirana srčana serinska proteaza, njena DNA i mRNA. U isto vrijeme, najveća količina ovog enzima sadržana je u miokardiju lijeve klijetke, gdje put kimaze čini više od 80%. Formiranje angiotenzina II ovisno o hiamazi prevladava u intersticiju miokarda, adventitiji i vaskularnim medijima, dok ACE-ovisna - u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II također se može formirati izravno iz angiotenzinogena kroz reakcije katalizirane aktivatorom plazminogenskog tkiva, toninom, katepsinom G, itd.

Vjeruje se da aktivacija alternativnih putova za formiranje angiotenzina II igra veliku ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.

Fiziološki učinci angiotenzina II, kao i drugi biološki aktivni angiotenzini, ostvaruju se na staničnoj razini putem specifičnih receptora angiotenzina.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT₁, U₂, U₃ i AT₄ i drugi

Kod ljudi su identificirana i podvrgnuta ispitivanju dva podtipa membranski vezanih receptora angiotenzina II vezanih uz G-proteine ​​- AT podtipove.₁ i AT₂.

U₁-receptori su lokalizirani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih žila, srca, jetre, nadbubrežne kore, bubrega, pluća, u nekim područjima mozga.

Većina fizioloških učinaka angiotenzina II, uključujući nuspojave, posredovana su antitijelima.₁-receptori:

- arterijska vazokonstrikcija, uključujući vazokonstrikcija bubrežnih glomerularnih arteriola (posebice onih koje odlaze), povećanje hidrauličkog tlaka u bubrežnim glomerulima,

- povećana reapsorpcija natrija u proksimalnim tubulima bubrega,

- izlučivanje aldosterona korteksom nadbubrežne žlijezde,

- izlučivanje vazopresina, endotelina-1,

- povećano oslobađanje norepinefrina iz završetaka simpatičkog živca, aktiviranje simpatičko-adrenalnog sustava,

- proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa vaskularnog i remodeliranja srca.

U hipertenziji na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS, AT posredovana₁-Učinci angiotenzina II izravno ili neizravno doprinose povećanju krvnog tlaka. Osim toga, stimulacija ovih receptora popraćena je štetnim učinkom angiotenzina II na kardiovaskularni sustav, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje zida arterija, itd.

Učinci angiotenzina II posredovani antitijelima₂-receptori su otkriveni tek posljednjih godina.

Veliki broj AT₂-receptore koji se nalaze u tkivima fetusa (uključujući i mozak). U postnatalnom razdoblju, količina AT₂-receptori u ljudskim tkivima su smanjeni. Eksperimentalne studije, posebno kod miševa u kojima je gen koji kodira AT bio poremećen₂-receptori sugeriraju njihovo sudjelovanje u procesima rasta i sazrijevanja, uključujući proliferaciju i diferencijaciju stanica, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.

U₂-receptori nalaze se u srcu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, bubrezima, nekim dijelovima mozga, reproduktivnim organima, uključujući u maternici, atrezirovanny folikula jajnika, kao i na rane na koži. Pokazano je da broj AT₂-receptori mogu se povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne žile), infarktom miokarda, zatajenjem srca. Vjeruje se da ti receptori mogu biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane stanične smrti (apoptoza).

Nedavne studije su pokazale da kardiovaskularni učinci angiotenzina II posredovani AT₂-receptori, suprotan učinak uzrokovan pobudom na₁-i relativno su blagi. AT stimulacija₂-receptori su popraćeni vazodilatacijom, uključujući inhibiciju rasta stanica supresija stanične proliferacije (endotelne i glatke mišićne stanice vaskularnog zida, fibroblasti, itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga angiotenzin II receptora drugog tipa (AT₂) u ljudi i njihov odnos s kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti shvaćen.

Sintetizirani su visoko selektivni AT antagonisti₂-receptori (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), koji se koriste u eksperimentalnim istraživanjima RAAS.

Ostali receptori angiotenzina i njihova uloga u ljudima i životinjama slabo su shvaćeni.

AT podtipovi su izolirani iz stanične kulture štakora mezangija₁-receptori - AT_1a i AT_1b, različiti afiniteti prema peptidnim agonistima angiotenzina II (kod ljudi, ovi podtipovi nisu nađeni). AT je izoliran iz placente štakora._1c-podtip receptora, čija fiziološka uloga još nije jasna.

U₃-receptori s afinitetom za angiotenzin II nalaze se na membranama neurona, njihova funkcija je nepoznata. U₄-receptori pronađeni na endotelnim stanicama. Interakcijom s tim receptorima, angiotenzin IV stimulira oslobađanje inhibitora plazminogen aktivatora tipa 1 iz endotela. U₄-receptori su također pronađeni na neuronskim membranama, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, oni posreduju kognitivne funkcije. Tropic to AT₄-Osim angiotenzina IV, angiotenzin III također ima receptore.

Dugogodišnje studije RAAS-a ne samo da su otkrile značaj ovog sustava u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularne patologije, već i na djelovanje ciljnih organa, među kojima su srce, krvne žile, bubrezi i mozak najvažniji, ali i doveli do stvaranja lijekova, namjerno djelujući na pojedinačne veze RAAS-a.

Znanstvena osnova za stvaranje lijekova koji djeluju blokiranjem receptora angiotenzina bila je studija inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II, sposobni da blokiraju njegovo stvaranje ili djelovanje i tako smanjuju aktivnost RAAS, inhibitori stvaranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori stvaranja ACE ili aktivnosti, antitijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetske nepeptidne spojeve, specifična antitijela za blokiranje₁-receptori, itd.

Prvi blokator receptora angiotenzina II, uveden u terapijsku praksu 1971., bio je saralazin, peptidni spoj sličan strukturi angiotenzinu II. Saralazin je blokirao presorsko djelovanje angiotenzina II i smanjio ton perifernih krvnih žila, smanjio aldosteron u plazmi, snizio krvni tlak. Međutim, do sredine 70-ih. iskustvo sa saralazinom pokazalo je da ima svojstva djelomičnog agonista iu nekim slučajevima daje slabo predvidiv učinak (u obliku prekomjerne hipotenzije ili hipertenzije). Istodobno, dobar hipotenzivni učinak očitovao se u stanjima povezanim s visokom razinom renina, dok je u pozadini niske razine angiotenzina II ili s brzom injekcijom povišen krvni tlak. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, Saralazin nije primio široku praktičnu primjenu.

Početkom 1990-ih sintetiziran je prvi ne-peptidni selektivni AT antagonist.₁-losartan, koji je primijenjen kao antihipertenzivno sredstvo.

Trenutno se koristi nekoliko sintetičkih nepeptidnih selektivnih antitijela ili se provode klinička ispitivanja u svjetskoj medicinskoj praksi.₁-blokatori - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan još nisu registrirani u Rusiji).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora angiotenzina II: kemijskom strukturom, farmakokinetičkim značajkama, mehanizmom vezanja receptora, itd.

Prema kemijskoj strukturi nepeptidnih blokatora AT₁-receptori mogu se podijeliti u 3 glavne skupine:

- derivati ​​bifenil tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenil nettrazolovye spojeve - telmisartan;

- Spojevi koji nisu bifenil nettrazol - eprosartan.

Prema prisutnosti farmakološke aktivnosti, AT blokatori₁-Receptori su podijeljeni u aktivne oblike i prolijekove. Stoga, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan posjeduju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Osim toga, AT₁-Blokatori se razlikuju ovisno o prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita. Aktivni metaboliti dostupni su u losartanu i tazosartanu. Na primjer, aktivni metabolit losartana - EXP-3174 ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (prema farmakološkoj aktivnosti, EXP-3174 premašuje losartan za 10-40 puta).

Prema mehanizmu vezanja receptora, AT blokatori₁-receptori (kao i njihovi aktivni metaboliti) podijeljeni su na konkurentne i nekonkurentne antagoniste angiotenzina II. Dakle, losartan i eprosartan su reverzibilno vezani za AT.₁-Receptori su konkurentni antagonisti (tj., pod određenim uvjetima, na primjer, s povišenim razinama angiotenzina II kao odgovor na smanjenje BCC, mogu biti pomaknuti s mjesta vezanja), dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktivni metabolit losartana EXP -3174 djeluju kao nekonkurentni antagonisti i nepovratno se vežu za receptore.

Farmakološki učinak ove skupine lijekova je zbog eliminacije kardiovaskularnih učinaka angiotenzina II, uklj. vazopresomi.

Vjeruje se da se antihipertenzivni učinak i drugi farmakološki učinci antagonista receptora angiotenzina II ostvaruju na nekoliko načina (jedan izravan i nekoliko posredovanih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove skupine povezan je s blokadom AT₁-receptore. Svi oni su visoko selektivni antagonisti AT₁-receptore. Pokazalo se da je njihov afinitet za AT₁- prekoračuje AT₂-tisućama puta na receptore: za losartan i eprosartan više od tisuću puta, telmisartan - više od 3 tisuće, irbesartan - 8,5 tisuća, aktivni metabolit losartana EXP - 3174 i kandesartan - 12 tisuća, olmesartan - 12, 5 tisuća, valsartan - 20 tisuća puta.

AT blokada₁-Receptori sprječavaju razvoj učinaka angiotenzina II posredovanih ovim receptorima, što sprječava štetni učinak angiotenzina II na vaskularni tonus i prati smanjenje povišenog krvnog tlaka. Dugotrajna primjena ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnih učinaka angiotenzina II u odnosu na stanice glatkih mišića krvnih žila, mezangijalne stanice, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd.

Poznato je da AT₁-receptori jukstaglomerularnog aparata bubrega uključeni su u regulaciju otpuštanja renina (prema principu negativne povratne veze). AT blokada₁-receptora uzrokuje kompenzacijsko povećanje aktivnosti renina, povećanu proizvodnju angiotenzina I, angiotenzina II, itd.

U uvjetima visokog sadržaja angiotenzina II na pozadini AT blokade₁-receptori manifestiraju zaštitna svojstva ovog peptida, ostvarena stimulacijom AT₂-receptori i izraženi u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa, itd.

Osim toga, s obzirom na povišenu razinu angiotenzina I i II, nastaje angiotenzin- (1-7). Angiotenzin- (1-7) nastaje iz angiotenzina I pod djelovanjem neutralne endopeptidaze i iz angiotenzina II pod djelovanjem prolil endopeptidaze te je još jedan efektivni peptid RAAS, koji ima vazodilatacijski i natriuretski učinak. Učinci angiotenzina- (1-7) posredovani su takozvanim, još nepoznatim, AT_x receptore.

Nedavna istraživanja endotelne disfunkcije u arterijskoj hipertenziji ukazuju da kardiovaskularni učinci blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s modulacijom endotela i učincima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinačnih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda na pozadini blokade AT₁-Receptori receptora, povećavaju sintezu i oslobađanje dušikovog oksida, koji doprinosi vazodilataciji, smanjuju agregaciju trombocita i smanjuju proliferaciju stanica.

Dakle, specifična blokada AT₁-Receptor vam omogućuje izražen antihipertenzivni i organoprotektivni učinak. Protiv blokade AT₁-receptori su inhibirani štetnim učincima angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za receptore angiotenzina II) na kardiovaskularni sustav i, vjerojatno, njegov zaštitni učinak se manifestira (stimuliranjem AT).₂-također razvijaju učinak angiotenzina- (1-7) stimuliranjem AT_x-receptore. Svi ovi učinci doprinose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog učinka angiotenzina II u odnosu na vaskularne i srčane stanice.

AT antagonisti₁-Receptori mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatornih procesa u simpatičkom živčanom sustavu. Blokiranje presinaptičkih AT₁-receptori simpatičkih neurona u središnjem živčanom sustavu, oni inhibiraju oslobađanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju adrenergičkih receptora vaskularnog glatkog mišića, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalna istraživanja pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatacijskog djelovanja karakterističniji za eprosartan. Podaci o učinku losartana, irbesartana, valsartana i drugih na simpatički živčani sustav (koji se manifestirao u dozama većim od terapijskih) vrlo su kontradiktorni.

Svi blokatori AT receptora₁ djeluju postupno, antihipertenzivni učinak razvija se glatko, u roku od nekoliko sati nakon jedne doze, i traje do 24 sata, a uz redovitu uporabu, izraženi terapeutski učinak obično se postiže za 2-4 tjedna (do 6 tjedana) liječenja.

Značajke farmakokinetike ove skupine lijekova čine njihovu upotrebu prikladnom za pacijente. Ovi lijekovi se mogu uzimati bez obzira na obrok. Jedna doza je dovoljna da osigura dobar antihipertenzivni učinak tijekom dana. Jednako su učinkoviti u bolesnika različitog spola i dobi, uključujući i pacijente starije od 65 godina.

Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visok antihipertenzivni učinak i izražen organ-zaštitni učinak, dobru podnošljivost. To omogućuje njihovu uporabu, zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima, za liječenje bolesnika s kardiovaskularnom patologijom.

Glavna indikacija za kliničku upotrebu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje hipertenzije različite težine. Moguća je monoterapija (s blagom arterijskom hipertenzijom) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima (s umjerenim i teškim oblicima).

Trenutno, prema preporukama WHO / MOG (Međunarodno društvo za hipertenziju), prednost se daje kombiniranoj terapiji. Najracionalniji za antagoniste angiotenzin II receptora je njihova kombinacija s tiazidnim diureticima. Dodavanje diuretika u niskim dozama (na primjer, 12,5 mg hidroklorotiazida) poboljšava učinkovitost terapije, što potvrđuju rezultati randomiziranih multicentričnih studija. Izrađen pripravke koji uključuju kombinacije - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Ko Diovan (valsartan + hidroklorotiazid) Koaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid) Mikardis plus (+ telmisartan hidroklorotiazid) itd,

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) Pokazale su učinkovitost primjene nekih antagonista AT.₁-receptori za CHF. Rezultati ovih istraživanja su dvosmisleni, ali općenito ukazuju na visoku učinkovitost i bolju toleranciju (u usporedbi s ACE inhibitorima).

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuju na blokatore AT receptora₁-podtipovi ne samo da sprječavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već također uzrokuju obrnuti razvoj hipertrofije lijeve klijetke (LVH). Posebice, pokazalo se da su s produljenom terapijom losartanom pacijenti pokazali tendenciju smanjenja veličine lijeve klijetke u sistoli i dijastoli, što je povećanje kontraktilnosti miokarda. Kod osoba s arterijskom hipertenzijom zabilježena je regresija LVH kod produljene primjene valsartana i eprosartana. Neki blokatori receptora AT podtipa₁ Utvrđena je sposobnost poboljšanja funkcije bubrega, uklj. s dijabetičkom nefropatijom, kao i pokazatelji središnje hemodinamike u CHF. Do sada su klinička opažanja o učinku tih sredstava na ciljne organe malo, ali istraživanja u ovom području aktivno se nastavljaju.

Kontraindikacije za uporabu blokatora angiotenzina AT₁-receptori su individualna preosjetljivost, trudnoća, dojenje.

Podaci dobiveni u pokusima na životinjama pokazuju da sredstva koja izravno djeluju na RAAS mogu uzrokovati oštećenje fetusa, smrt fetusa i novorođenčeta. Posebno je opasan utjecaj na fetus u II i III trimestru trudnoće, jer mogući razvoj hipotenzije, hipoplazije lubanje, anurije, zatajenja bubrega i smrti u fetusu. Izravne indikacije razvoja takvih defekata prilikom uzimanja AT blokatora₁-receptori su odsutni, međutim, sredstva ove skupine ne smiju se koristiti tijekom trudnoće, a kad se tijekom liječenja otkrije trudnoća, treba ih prekinuti.

Nema informacija o sposobnosti AT blokatora₁-receptori ulaze u majčino mlijeko žena. Međutim, u pokusima na životinjama ustanovljeno je da prodiru u mlijeko štakora u laktaciji (u mlijeku štakora pronađene su značajne koncentracije ne samo tvari već i njihovih aktivnih metabolita). U tom smislu, AT blokatori₁-receptori se ne koriste u dojama, a ako je potrebno, terapija za majku prestaje dojiti.

Trebali biste se suzdržati od korištenja tih lijekova u pedijatrijskoj praksi, budući da sigurnost i djelotvornost njihove primjene u djece nisu utvrđeni.

Za terapiju s AT antagonistima₁ Angiotenzinski receptori imaju niz ograničenja. Potreban je oprez u bolesnika s sniženim BCC i / ili hiponatremijom (s liječenjem diureticom, ograničavanjem unosa soli s prehranom, proljevom, povraćanjem), kao i kod pacijenata na hemodijalizi, jer mogućeg razvoja simptomatske hipotenzije. Potrebna je procjena omjera rizika i koristi u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom uzrokovanom bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije jednog bubrega, jer prekomjerna inhibicija RAAS u tim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Potreban je oprez kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U pozadini oštećene funkcije bubrega potrebno je pratiti razine kalija i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se bolesnicima s primarnim hiperaldosteronizmom, jer u ovom slučaju, lijekovi koji suzbijaju RAAS su nedjelotvorni. Nema dovoljno podataka o primjeni u bolesnika s teškim oboljenjem jetre (na primjer, kod ciroze).

Nuspojave uzimanja antagonista receptora angiotenzina II, koje su do sada prijavljene, obično su loše izražene, prolazne prirode i rijetko predstavljaju osnovu za prekid terapije. Kumulativna učestalost nuspojava usporediva je s placebom, što je potvrđeno rezultatima placebo kontroliranih studija. Najčešće nuspojave su glavobolja, vrtoglavica, opća slabost, itd. Antagonisti receptora angiotenzina ne utječu izravno na metabolizam bradikinina, tvari P, drugih peptida i stoga ne uzrokuju suhi kašalj, koji se često pojavljuje u liječenju ACE inhibitora.

Prilikom uzimanja lijekova iz ove skupine, nema učinka hipotenzije prve doze, koja se javlja pri uzimanju ACE inhibitora, a nagli otkaz nije praćen razvojem ricochet hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebo-kontroliranih studija pokazuju visoku djelotvornost i dobru podnošljivost AT antagonista.₁-receptori angiotenzina II. Međutim, dok je njihova uporaba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim učincima primjene. Prema mišljenju stručnjaka WHO / MOG, njihova primjena u liječenju arterijske hipertenzije preporučljiva je u slučaju nepodnošenja ACE inhibitora, osobito ako je indiciran kašalj u povijesti, uzrokovan ACE inhibitorima.

Trenutno su u tijeku brojne kliničke studije, uključujući i multicentrični, posvećeni proučavanju učinkovitosti i sigurnosti primjene antagonista receptora angiotenzina II, njihovog učinka na smrtnost, trajanje i kvalitetu života bolesnika te u usporedbi s antihipertenzivnim i drugim lijekovima u liječenju hipertenzije, kroničnog zatajenja srca, ateroskleroze itd.

Antagonisti receptora angiotenzina II. Načini obrazovanja i receptori. Glavni učinci. Indikacije, kontraindikacije i nuspojave. Popis lijekova.

Godine 1998. prošlo je 100 godina od otkrića renina od strane švedskog fiziologa R. Tigerstedta. Gotovo 50 godina kasnije, 1934. godine, Goldblatt i koautori su prvi put pokazali ključnu ulogu ovog hormona u reguliranju razine krvnog tlaka na modelu renin-ovisne hipertenzije. Sinteza angiotenzina II od Brown-Menendez (1939) i Page (1940) bila je još jedan korak prema procjeni fiziološke uloge sustava renin-angiotenzin-novi. Razvoj prvih inhibitora renin-angiotenzinskog sustava u 70-im godinama (teplotida, saralazina, a zatim captopril, enalapril itd.) Prvi je put omogućio utjecaj na funkcije ovog sustava. Sljedeći događaj bio je stvaranje spojeva koji selektivno blokiraju receptore angiotenzina II. Njihova selektivna blokada je fundamentalno novi pristup eliminaciji negativnih učinaka aktivacije renin-angiotenzinskog sustava. Stvaranje ovih lijekova otvorilo je nove perspektive u liječenju hipertenzije, zatajenja srca i dijabetičke nefropatije.

Načini stvaranja angiotenzina II

U skladu s klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzinskog sustava, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biokemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i skupina Clevelandovih stručnjaka otkrili su da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: u obliku dekapeptida i oktapeptida, kasnije poznatog kao angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat cijepanja od angiotenzinogena proizvedenog u stanicama jetre. Reakcija se provodi pod djelovanjem renina. U budućnosti, ovaj neaktivni decaptid se izlaže ACE-u iu procesu kemijske transformacije pretvara se u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni faktor.

Osim angiotenzina II, fiziološki učinci renin-angiotenzinskog sustava provode se s više biološki aktivnih tvari. Najvažniji od njih je angiotenzin (1-7), koji se formira uglavnom od angiotenzina I, kao i (u manjoj mjeri) od angiotenzina II. Heptapeptid (1-7) ima vazodilatacijski i antiproliferativni učinak. Što se tiče izlučivanja aldosterona, on, za razliku od angiotenzina II, nema učinka.

Pod utjecajem proteaza iz angiotenzina II formira se još nekoliko aktivnih metabolita - angiotenzin III ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV ili angiotenzin (3-8). Kod procesa angiotenzina III koji pridonose povećanju krvnog tlaka, stimulaciji angiotenzinskih receptora i nastanku aldosterona.

Istraživanja posljednja dva desetljeća pokazala su da se angiotenzin II formira ne samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gdje su pronađene sve komponente renin-angiotenzinskog sustava (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzinski receptori), a također je i ekspresija renina i angiotenzina II., Značaj tkivnog sustava posljedica je njegove vodeće uloge u patogenetskim mehanizmima nastanka bolesti kardiovaskularnog sustava na razini organa.

U skladu s konceptom dvokomponentnog renin-angiotenzinskog sustava, poveznica sustava dobiva vodeću ulogu u svojim kratkoročnim fiziološkim učincima. Jedinica tkiva sustava renin-angiotenzin daje dugotrajan učinak na funkciju i strukturu organa. Vasokonstrikcija i oslobađanje aldosterona kao reakcija na stimulaciju angiotenzina trenutne su reakcije koje se događaju u roku od nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom, a to je potpora cirkulaciji krvi nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena. Ostali učinci - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tijekom dugog razdoblja. Za patogenezu kroničnih bolesti kardiovaskularnog sustava, spori odgovori na razini tkiva su važniji od brzih odgovora sustavnom vezom renin-angiotenzinskog sustava.

Osim ACE-ovisne konverzije angiotenzina I u angiotenzin II, ustanovljeni su alternativni načini njegovog formiranja. Utvrđeno je da se akumulacija angiotenzina II nastavlja unatoč gotovo potpunoj blokadi ACE-a s njegovim inhibitorom enalaprilom. Kasnije je utvrđeno da se na razini tkivne jedinice renin-angiotenzinskog sustava nastaje angiotenzin II bez sudjelovanja ACE. Pretvorba angiotenzina I u angiotenzin II provodi se uz sudjelovanje drugih enzima - tonina, kimaze i katepsina. Ove specifične proteinaze ne samo da mogu pretvoriti angiotenzin I u angiotenzin II, već i cijepati angiotenzin II izravno iz angiotenzinogena bez uključivanja renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju putovi stvaranja angiotenzina II neovisno o ACE. Dakle, u ljudskom miokardiju oko 80% se stvara bez sudjelovanja ACE-a.

U bubregu je sadržaj angiotenzina II dvostruko veći od sadržaja njegovog supstrata angiotenzina I, što ukazuje na prevalenciju alternativnog stvaranja angiotenzina II izravno u tkivima organa.

Receptori angiotenzina II

Glavni učinci angiotenzina II su njegova interakcija sa specifičnim staničnim receptorima. Trenutno je identificirano nekoliko tipova i podtipova angiotenzinskih receptora: AT1, AT2, AT3 i AT4. Samo AT1, - i AT2 receptori nalaze se u ljudima. Prvi tip receptora je podijeljen u dva podtipa - AT1A i AT1B. Ranije se smatralo da AT1A- i AT2B-podtipovi postoje samo kod životinja, ali su trenutno identificirani kod ljudi. Funkcije ovih izoforma nisu potpuno jasne. AT1A receptori prevladavaju u stanicama vaskularnog glatkog mišića, srcu, plućima, jajnicima i hipotalamusu. Prevladavanje AT1A receptora u glatkim mišićima krvnih žila ukazuje na njihovu ulogu u procesima vazokonstrikcije. Budući da su AT1B receptori prevladavajući u nadbubrežnim žlijezdama, maternici, prednjem režnju hipofize, može se pretpostaviti da su oni uključeni u procese hormonske regulacije. Prisutnost AT1C je podtip receptora glodavaca, ali njihova točna lokacija nije utvrđena.

Poznato je da su svi kardiovaskularni i ekstrakardijalni učinci angiotenzina II posredovani primarno preko AT1 receptora.

Nalaze se u tkivima srca, jetre, mozga, bubrega, nadbubrežnih žlijezda, maternice, endotelnih i glatkih mišićnih stanica, fibroblasta, makrofaga, perifernih simpatičkih živaca u sustavu srčane provodljivosti.

O AT2 receptorima je poznato značajno manje nego o AT1 receptorskim tipovima. AT2 receptor je prvi put kloniran 1993. godine, utvrđena je njegova lokalizacija na X kromosomu. U odraslom organizmu, AT2 receptori su zastupljeni u visokim koncentracijama u nadbubrežnoj meduli, uterusu i jajnicima, a nalaze se iu vaskularnom endotelu, srcu i različitim područjima mozga. AT2 receptori su mnogo širi u embrionalnim tkivima nego u odraslih i prevladavaju u njima. Ubrzo nakon rođenja, AT2 receptor je "isključen" i aktiviran pod određenim patološkim stanjima, kao što je ishemija miokarda, zatajenje srca i vaskularno oštećenje. Činjenica da su AT2 receptori najzastupljeniji u fetalnim tkivima i njihova koncentracija se naglo smanjuje u prvim tjednima nakon rođenja ukazuje na njihovu ulogu u procesima povezanim s rastom stanica, diferencijacijom i razvojem.

Vjeruje se da AT2 receptori posreduju u apoptozi - programiranoj staničnoj smrti, koja je prirodna posljedica procesa njezine diferencijacije i razvoja. Zbog toga, stimulacija AT2 receptora ima antiproliferativni učinak.

AT2 receptori smatraju se fiziološkom protutežom za AT1 receptore. Očigledno, oni kontroliraju višak rasta posredovan AT1 receptorom ili drugim faktorima rasta, te također uravnotežuju vazokonstriktorni učinak stimulacije AT1 receptora.

Vjeruje se da je glavni mehanizam vazodilatacije tijekom stimulacije AT2 receptora stvaranje dušikovog oksida (NO), vaskularnog endotela.

Učinci angiotenzina II

Srce

Učinak angiotenzina II na srce provodi se izravno i neizravno - povećanjem simpatičke aktivnosti i koncentracijom aldosterona u krvi, povećanjem naknadnog opterećenja zbog vazokonstrikcije. Izravni učinak angiotenzina II na srce leži u inotropnom učinku, kao iu povećanju rasta kardiomiocita i fibroblasta, što doprinosi hipertrofiji miokarda.

Angiotenzin II je uključen u progresiju zatajenja srca, uzrokujući takve štetne učinke kao povećanje pre i poslije opterećenja miokarda kao posljedica veno-suženja i suženja arteriola, nakon čega slijedi povećanje povratka venske krvi u srce i povećanje sistemske vaskularne rezistencije; zadržavanje tekućine u aldosteronu u tijelu, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi; aktivaciju simpatičko-adrenalnog sustava i stimulaciju procesa proliferacije i fibroelastoze u miokardiju.

posuđe

U interakciji s AT, vaskularnim receptorima, angiotenzin II ima vazokonstriktorni učinak, što dovodi do povećanja krvnog tlaka.

Hipertrofija i hiperplazija stanica glatkih mišića, hiperprodukcija kolagena vaskularnim zidom, stimulacija sinteze endotelina, kao i inaktivacija vaskularne relaksacije uzrokovane NO također doprinosi povećanju OPSS.

Učinci angiotenzina II na vazokonstriktor su različiti u različitim dijelovima krvožilnog sloja. Najizraženija vazokonstrikcija zbog svog djelovanja na antitijela, receptori se promatra u krvnim žilama, bubrezima i koži. Manje značajan vazokonstriktorni učinak očituje se u krvnim žilama mozga, pluća, srca i skeletnih mišića.

bubrezi

Učinak angiotenzina II na bubrege igra značajnu ulogu u reguliranju razine krvnog tlaka. Aktivacija AT1 receptora bubrega pridonosi zadržavanju natrija i, posljedično, tekućine u tijelu. Ovaj proces se provodi povećanjem sinteze aldosterona i izravnim djelovanjem angiotenzina II na proksimalni dio silaznog tubula nefrona.

Bubrežne žile, posebno eferentne arteriole, izuzetno su osjetljive na angiotenzin II. Povećanjem rezistencije aferentnih bubrežnih žila angiotenzin II uzrokuje smanjenje bubrežnog protoka plazme i smanjenje brzine glomerularne filtracije, a sužavanje eferentnih arteriola doprinosi povećanju glomerularnog tlaka i pojavi proteinurije.

Lokalna formacija angiotenzina II ima odlučujući utjecaj na regulaciju bubrežne funkcije. To izravno utječe na bubrežne tubule, povećavajući reapsorpciju Na +, doprinosi smanjenju mezangijskih stanica, što smanjuje ukupnu površinu glomerula.

Živčani sustav

Učinci zbog djelovanja angiotenzina II na središnji živčani sustav manifestiraju se središnjim i perifernim reakcijama. Učinak angiotenzina na središnje strukture uzrokuje povećanje krvnog tlaka, potiče oslobađanje vazopresina i adrenokortikotropnog hormona. Aktivacija angiotenzinskih receptora u perifernom živčanom sustavu dovodi do povećane simpatičke neurotransmisije i inhibicije ponovnog preuzimanja norepinefrina u živčane završetke.

Ostali vitalni učinci angiotenzina II su stimulacija sinteze i oslobađanja aldosterona u glomerularnoj zoni nadbubrežne žlijezde, sudjelovanje u procesima upale, aterogeneze i regeneracije. Sve ove reakcije igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sustava.

Lijekovi koji blokiraju angiotenzin II receptor

Pokušaji da se postigne blokada renin-angiotenzinskog sustava na razini receptora napravljeni su dugo vremena. 1972. sintetiziran je peptidni antagonist angiotenzina II Saralazina, ali nije pronašao terapijsku uporabu zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe za intravenoznom primjenom. Temelj za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila je studija japanskih znanstvenika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. skupina istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartana, koji je postao prototip nove skupine antihipertenzivnih lijekova. Koristi se u klinici od 1994

Kasnije je sintetiziran niz blokatora AT1-receptora, no trenutno je samo nekoliko lijekova pronašlo kliničku primjenu. Razlikuju se u bioraspoloživosti, razini apsorpcije, distribuciji u tkivima, brzini eliminacije, prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita.

Glavni učinci blokatora AT1 receptora

Učinci antagonista angiotenzina II posljedica su njihove sposobnosti da se vežu na specifične receptore potonjih. Uz visoku specifičnost i sprječavanje djelovanja angiotenzina II na razini tkiva, ovi lijekovi osiguravaju potpuniju blokadu sustava renin-angiotenzin u usporedbi s ACE inhibitorima. Prednost blokatora AT1 receptora u odnosu na ACE inhibitore također je odsustvo povećanja razine kinina u njihovoj upotrebi. Time se izbjegavaju takve neželjene popratne reakcije uzrokovane nakupljanjem bradikinina, kao što je kašalj i angioedem.

Blokada antagonista AT1 receptora angiotenzina II dovodi do supresije njezinih glavnih fizioloških učinaka:

• vazokonstrikciju
• sinteza aldosterona
• oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
• izlučevine vazopresina
• usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u stijenkama krvnih žila i miokarda

Hemodinamski učinci

Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i stoga smanjenje krvnog tlaka.

Antihipertenzivna učinkovitost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava: u bolesnika s visokom aktivnosti renina djeluju snažnije.

Mehanizmi putem kojih antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularnu rezistenciju su sljedeći:

• supresija vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularnog zida uzrokovane angiotenzinom II
• smanjenje reapsorpcije Na + zbog izravnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i kroz smanjenje oslobađanja aldosterona
• uklanjanje simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
• regulacija baroreceptorskih refleksa inhibicijom struktura renin-angiotenzinskog sustava u moždanom tkivu
• povećanje sadržaja angiotenzina koji stimulira sintezu vazodilatatornih prostaglandina
• smanjenje oslobađanja vazopresina
• modulacijski učinak na vaskularni endotel
• poboljšanje stvaranja dušikovog oksida endotelom zbog aktivacije AT2 receptora i receptora bradikinina povećanjem razine cirkulirajućeg angiotenzina II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajan antihipertenzivni učinak, koji traje 24 sata, a manifestira se nakon 2-4 tjedna terapije i dostiže maksimum do 6-8 tjedna liječenja. Većina lijekova ima dozno ovisno smanjenje krvnog tlaka. Oni ne krše njen normalan dnevni ritam. Dostupna klinička opažanja pokazuju da dugotrajna primjena blokatora angiotenzinskih receptora (za 2 ili više godina) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje ne dovodi do "oporavka" povećanja krvnog tlaka. Blokatori AT1-receptora ne smanjuju razinu krvnog tlaka ako je unutar normalnih granica.

U usporedbi s drugim klasama antihipertenzivnih lijekova, uočeno je da blokatori AT1 receptora, koji imaju sličan antihipertenzivni učinak, uzrokuju manje nuspojava i bolji ih toleriraju.

Djelovanje na miokard

Smanjenje krvnog tlaka kod uporabe blokatora AT1 receptora nije praćeno povećanjem brzine otkucaja srca. To može biti posljedica smanjenja periferne simpatičke aktivnosti i središnjeg učinka lijekova zbog inhibicije aktivnosti tkivne jedinice renin-angiotenzinskog sustava na razini moždanih struktura.

Od posebnog značaja je blokada aktivnosti ovog sustava izravno u miokardu i zidu krvnih žila, što pridonosi regresiji hipertrofije miokarda i vaskularnog zida. Blokatori AT1 receptora ne samo da inhibiraju faktore rasta, koji su posredovani aktivacijom AT1 receptora, već također utječu na AT2 receptore. Supresija AT1 receptora pojačava stimulaciju AT2 receptora zbog povećanja sadržaja angiotenzina II u krvnoj plazmi. Stimulacija AT2 receptora usporava procese rasta i hiperplazije vaskularnih glatkih mišića i endotelnih stanica, a također inhibira sintezu kolagena pomoću fibroblasta.

Učinak blokatora AT1-receptora na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda ima terapijsku vrijednost u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze u bolesnika s IHD-om. Eksperimentalne studije su pokazale da lijekovi ove klase povećavaju koronarnu rezervu. To je zbog činjenice da fluktuacije koronarnog protoka krvi ovise o tonu koronarnih krvnih žila, dijastoličkom perfuzijskom tlaku, krajnjem dijastoličkom tlaku u faktorima LV koji su modulirani antagonistima angiotenzina II. Blokatori AT1 receptora također neutraliziraju sudjelovanje angiotenzina II u aterogenezi, smanjujući aterosklerotičnu vaskularnu bolest srca.

Djelovanje bubrega

Bubrezi su ciljni organ u hipertenziji, čiji funkcijski blokatori AT1 receptora imaju značajan učinak. Blokada AT1 receptora u bubregu pridonosi smanjenju tonusa eferentnih arteriola i povećanju bubrežnog plazma. Istodobno se brzina glomerularne filtracije ne mijenja ili povećava.

Blokatori AT1 receptora, doprinoseći dilataciji eferentnih arteriola bubrega i smanjenju unutarstaničnog tlaka, kao i suzbijanju bubrežnih učinaka angiotenzina II (povećana reapsorpcija natrija, oštećenje funkcije mezangijalnih stanica, aktivacija glomerularne skleroze), sprječavaju progresiju zatajenja bubrega. Zbog selektivnog smanjenja tonusa eferentnih arteriola i posljedično smanjenja intraglomerularnog tlaka, lijekovi smanjuju proteinuriju u bolesnika s hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom.

Međutim, treba imati na umu da kod pacijenata s unilateralnom stenozom bubrežnih arterija, blokatori AT1 receptora mogu uzrokovati povećanje razine kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokada AT-receptora ima umjereni natriuretski učinak izravno potiskujući reapsorpciju natrija u proksimalnim tubulima, kao i inhibicijom sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje reapsorpcije natrija posredovanog aldosteronom u distalnim tubulima doprinosi određenom diuretskom učinku.

Losartan, jedini lijek iz blokatora AT1 receptora, djeluje ovisno o dozi urikosurskog učinka. Ovaj učinak ne ovisi o aktivnosti sustava renin-angiotenzin i primjeni kuhinjske soli. Njegov mehanizam još uvijek nije posve jasan.

Živčani sustav

AT, receptorski blokatori usporavaju neurotransmisiju, inhibirajući perifernu simpatičku aktivnost blokiranjem presinaptičkih adrenergičkih receptora. Kod eksperimentalne intracerebralne primjene lijekova, središnji simpatički odgovori potiskuju se na razini paraventricularnih jezgri. Kao posljedica djelovanja na središnji živčani sustav, oslobađanje vazopresina se smanjuje, osjećaj žeđi se smanjuje.

Indikacije za upotrebu blokatora AT1 receptora i nuspojava

Trenutno, jedina indikacija za upotrebu blokatora AT1 receptora je hipertenzija. Tijekom kliničkih ispitivanja razjašnjena je izvedivost njihove primjene u bolesnika s LVH, kroničnim zatajenjem srca, dijabetičkom nefropatijom.

Posebnost nove klase antihipertenzivnih lijekova je dobra tolerancija usporediva s placebom. Nuspojave u njihovoj primjeni opažaju se mnogo rjeđe nego kada se koriste ACE inhibitori. Za razliku od potonjih, uporaba antagonista angiotenzina II nije praćena nakupljanjem bradikinina i pojavom kašlja uzrokovanog time. Angioedem je također mnogo rjeđi.

Poput ACE inhibitora, ovi agensi mogu uzrokovati relativno brzo smanjenje krvnog tlaka kod renin-ovisnih oblika hipertenzije. U bolesnika s bilateralnim suženjem bubrežnih arterija bubrega moguće je pogoršanje bubrežne funkcije. U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega postoji rizik od hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tijekom liječenja.

Uporaba blokatora AT1 receptora tijekom trudnoće kontraindicirana je zbog mogućnosti razvoja fetalnih poremećaja i smrti.

Unatoč gore spomenutim neželjenim učincima, blokatori AT1 receptora su skupina s najboljom tolerancijom antihipertenzivnih lijekova s ​​najmanjom učestalošću nuspojava.

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombiniraju s gotovo svim skupinama antihipertenzivnih sredstava. Posebno je učinkovita njihova kombinacija s diureticima.

losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. On je derivat benzilimidazola, nema agonističku aktivnost AT1 receptora, što blokira 30.000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluvrijeme eliminacije losartana je kratko - 1.5-2.5 sati Tijekom prvog prolaska kroz jetru, losartan se metabolizira u aktivni metabolit ERH3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima dulji poluživot - od 6 do 9 sati. Biološki učinci losartana posljedica su tog metabolita. Poput losartana, karakterizira ga visoka selektivnost za AT1 receptore i odsutnost agonističke aktivnosti.

Biološka raspoloživost losartana kada se daje oralno je samo 33%. Izlučivanje se provodi žučom (65%) i urinom (35%). Poremećaj funkcije bubrega ima mali učinak na farmakokinetiku lijeka, dok kod disfunkcije jetre klirens oba aktivna sredstva opada i povećava se njihova koncentracija u krvi.

Neki autori smatraju da povećanje doze lijeka više od 50 mg na dan ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka s povećanjem doza na 100 mg / dan. Daljnje povećanje doze ne povećava učinkovitost lijeka.

Velika nada povezana je s primjenom losartana u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Osnova su podaci iz studije ELITE (1997.), u kojoj je terapija losartanom (50 mg / dan) tijekom 48 tjedana pomogla smanjiti rizik od smrti za 46% u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca u usporedbi s 50 mg tri puta dnevno s kaptoprilom. Budući da je ovo istraživanje provedeno na relativno maloj skupini (722) bolesnika, provedena je veća studija, ELITE II (1992), koja je uključivala 3152 pacijenta. Cilj je bio proučiti učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu - smrtnost bolesnika tijekom liječenja kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista.

irbesartana

Irbesartan je vrlo specifičan blokator AT1 receptora. Prema kemijskoj strukturi odnosi se na derivate imidazola. Ima visoki afinitet za AT1 receptore, 10 puta selektivniji od losartana.

Kada se uspoređuje antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg / dan i losartan u dozi od 50-100 mg / dan, uočava se da je 24 sata nakon primjene irbesartan značajno smanjio DBP nego losartan. Nakon 4 tjedna terapije, povećajte dozu kako biste postigli ciljnu razinu DBP (

• glavni
• liječenje

Mehanizam djelovanja i značajke primjene antagonista angiotenzinskih receptora 2

• Kako djeluju ti lijekovi?
• Glavne vrste i značajke lijekova
• Dodatni terapijski učinci na tijelo
• Neželjeni učinci

Antagonisti receptora angiotenzina 2 su skupina farmakoloških sredstava koja su razvijena za borbu protiv hipertenzije.

Njihova upotreba omogućuje značajno poboljšanje općeg stanja pacijenata oboljelih od patologija srca i krvnih žila te postizanje vidljivih kliničkih rezultata.

Kako djeluju ti lijekovi?

U ljudskom tijelu stalno se javljaju razne biokemijske reakcije, u kojima hormoni igraju ključnu ulogu. To su kemijski spojevi pomoću kojih mozak daje potrebne upute unutarnjim organima.

Kao odgovor na djelovanje određenih čimbenika okoline ili promjena koje se događaju unutar tijela, nadbubrežne žlijezde izlučuju veliku količinu adrenalina. Ovaj hormon služi kao signal za bubrege, koji počinju aktivno proizvoditi drugi kemijski spoj, angiotenzin 1 (AT1). Ovaj hormon, uzimajući u krvotok, aktivira potrebne receptore i započinje proces njegove transformacije u angiotenzin 2 (AT2). I već angiotenzin 2 služi kao tim za stezanje krvnih žila, povećanje krvnog tlaka i proizvodnju aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama - konačni proizvod reakcije koji je odgovoran za održavanje visokog krvnog tlaka, povećanje volumena cirkulirajuće krvi i stvaranje edema (tj. Zadržavanja tekućine) u mekim tkivima. Kada je lanac reakcija završen, snižavanje krvnog tlaka postaje mnogo teže.

Antagonisti receptora angiotenzina 2 ne dopuštaju da se završi navedeni ciklus kemijskih transformacija.

Živčane stanice osjetljive na razine AT2 nalaze se u velikom broju na unutarnjem zidu krvnih žila, u tkivu kore nadbubrežne žlijezde iu reproduktivnim organima. U manjim količinama prisutni su u srčanom mišiću, bubrezima i mozgu. Aktivacija ovih receptora događa se kada ih AT2 pogodi.

Antagonisti receptora angiotenzina II inhibiraju procese ekscitacije, što je praćeno povećanjem razine ovog hormona. Odsječen je signal da te živčane stanice moraju prenijeti stanice odgovorne za stvaranje aldosterona, a lanac reakcija ostaje nepotpun.

U ovom slučaju, lijek također blokira one živčane stanice koje su odgovorne za razvoj reakcije na povećanje razine AT2, posebno za sužavanje lumena krvnih žila i porast krvnog tlaka. Djelujući kao blokator angiotenzinskih receptora, ovi lijekovi mogu smanjiti ionako visoki krvni tlak.

Učinkovitost ove skupine lijekova ne ostavlja nikakve sumnje u slučajevima kada se aktivacija angiotenzina 2 pojavljuje uz bubrežni nadbubrežni sustav u tkivima unutarnjih organa. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima koji se koriste u borbi protiv hipertenzije u ovom slučaju ne dopuštaju postizanje željenog rezultata, pa blokatori angiotenzinskih receptora dolaze u pomoć. Osim toga, blokatori AT2 receptora imaju blaži učinak od inhibitora enzima koji pretvara angiotenzin, što djeluje na bubrežni protok krvi.

Glavne vrste i značajke lijekova

Kao blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) najčešće se koriste derivati ​​tetrazola, aromatski ciklički organski kemijski spoj. Da bi se dobile različite vrste lijekova, ono je povezano s različitim tvarima, primjerice difenilom.

Kao rezultat ove reakcije, dobiveni su poznati predstavnici antagonista receptora angiotenzina II kao losartan i kandesartan. Ovi lijekovi počinju imati antihipertenzivni učinak 6 sati nakon gutanja. Postupno se njihov hipotenzivni učinak smanjuje.

Glavni dio proizvoda cijepanja tih lijekova izlučuje se iz tijela kroz probavni trakt, a samo trećina kroz organe mokraćnog sustava.

Lijekovi u ovoj skupini blagotvorno djeluju na razvoj zatajenja srca nespecifičnog podrijetla i na visoki rizik od razvoja zatajenja bubrega, uključujući bolesnike s dijabetesom.

Vezanjem tetrazola s drugim organskim spojevima dobiva se telmisartan. Ovaj lijek ima visoku bioraspoloživost u usporedbi s prvom skupinom lijekova, lako se povezuje s krvnim proteinima, stoga omogućuje snižavanje krvnog tlaka u kratkom vremenu - približno 3 sata nakon primjene. U isto vrijeme, učinak traje jedan dan, a nekoliko tjedana nakon početka redovitog uzimanja lijeka opaža se postojana stabilizacija krvnog tlaka.

Najistaknutiji predstavnici drugih skupina su eprosartan i valsartan.

Eprosartan se slabo raspoređuje po tijelu oralnim uzimanjem i stoga se mora uzimati na prazan želudac. Štoviše, njegov hipotenzivni učinak traje jedan dan (čak i uz jednokratnu uporabu).

Nakon 2-3 tjedna sustavne primjene, krvni tlak je potpuno stabiliziran. Nedostatak ovog lijeka je da s iznimno visokom razinom angiotenzina 2 u krvi njegova učinkovitost je značajno smanjena, u teškim slučajevima, antihipertenzivni učinak nije.

Valsartan se koristi za liječenje ne samo hipertenzivnog sindroma, nego i bolesti kao što su kongestivno zatajenje srca i akutni infarkt miokarda (uključujući i one komplicirane zbog neuspjeha lijeve klijetke).

Smanjenje tlaka nakon uzimanja ovog lijeka odvija se nakon 2 sata, učinak traje jedan dan, a nakon dva tjedna kontinuiranog unosa lijeka u tijelo pacijenta, akumulira se količina aktivne tvari, dovoljna da u potpunosti stabilizira krvni tlak.

Dodatni terapijski učinci na tijelo

Stalna terapija s antagonistima angiotenzinskih receptora omogućuje postizanje zamjetnog poboljšanja općeg stanja pacijenta, a osobito njegovog cirkulacijskog sustava.

Blokatori receptora angiotenzina II štite unutarnju sluznicu krvnih žila (endotela) i stanice srčanog mišića od uništenja, koje često pogađaju česte fluktuacije razina krvnog tlaka. Time što ometaju djelovanje angiotenzina 2, ovi lijekovi pomažu krvnim žilama u održavanju prirodnog, optimalnog promjera lumena, čime se sprječava pretjerano opterećenje glatkih mišića. Postoji postupan povratni razvoj kompenzacijskog povećanja mišića lijeve klijetke, au njegovom odsustvu stvaraju se uvjeti koji sprječavaju to povećanje.

Redovitim ulaskom usporava se razvoj funkcionalne insuficijencije srčanog mišića (do potpune suspenzije). U tkivima nema nakupljanja viška tekućine. Održava se optimalna ravnoteža elektrolita.

Stanice tkiva zaštićene su od štetnog djelovanja aldosterona, što utječe na njihov genetski aparat. Ovo svojstvo blokatora receptora angiotenzina 2 od posebne je važnosti za očuvanje bubrežnog tkiva i sprječavanje razvoja zatajenja bubrega. Cirkulacija krvi se normalizira u bubrezima, a gubitak proteina u urinu se smanjuje (ili sprječava).

Kliničke studije pokazuju da se, u odnosu na redovitu uporabu ARB-a u bolesnika, otpornost na fizički napor značajno povećala, a povećala se i razina opće motoričke aktivnosti.

Neželjeni učinci

Kao i drugi lijekovi, ARB-i mogu imati neželjeni učinak na tijelo pacijenta.

Najčešće nuspojave uključuju:

• glavobolja, vrtoglavica, nesanica;
• dispeptički fenomeni;
• kašalj i otežano disanje;
• poremećaji periferne krvi;
• bolovi u mišićima;
• alergijske reakcije.

S početnom upotrebom lijeka potrebno je pratiti stanje pacijenta.