Potpuni pregled svih tipova adrenergičkih blokatora: selektivni, neselektivni, alfa, beta

Iz ovog članka ćete saznati što adrenoblockers su, u koje skupine su podijeljeni. Mehanizam njihova djelovanja, indikacije, popis blokatora lijekova.

Autor članka: Alexandra Burguta, opstetričar-ginekolog, viša medicinska škola s diplomom opće medicine.

Adrenolitik (adrenergički blokatori) - skupina lijekova koji blokiraju živčane impulse koji reagiraju na norepinefrin i adrenalin. Njihov ljekoviti učinak je suprotan učinku adrenalina i noradrenalina na tijelo. Naziv ove farmaceutske grupe govori sam za sebe - lijekovi uključeni u njega "prekidaju" djelovanje adrenoreceptora koji se nalaze u srcu i zidovima krvnih žila.

Takvi lijekovi široko se primjenjuju u kardiologiji i terapijskoj praksi za liječenje vaskularnih i srčanih bolesti. Često ih kardiolozi prepisuju starijim osobama kojima je dijagnosticirana arterijska hipertenzija, srčane aritmije i druge kardiovaskularne patologije.

Klasifikacija adrenergičkih blokatora

U stijenkama krvnih žila postoje 4 tipa receptora: beta-1, beta-2, alfa-1, alfa-2-adrenergički receptori. Najčešći su alfa- i beta-blokatori, "isključujući" odgovarajuće adrenalinske receptore. Postoje i alfa-beta blokatori koji istovremeno blokiraju sve receptore.

Sredstva svake skupine mogu biti selektivna, selektivno prekidanje samo jednog tipa receptora, na primjer, alfa-1. I neselektivni uz istodobno blokiranje oba tipa: beta-1 i -2 ili alfa-1 i alfa-2. Na primjer, selektivni beta-blokatori mogu utjecati samo na beta-1.

Opći mehanizam djelovanja adrenergičkih blokatora

Kada se norepinefrin ili adrenalin ispuštaju u krvotok, adrenoreceptori odmah reagiraju kontaktiranjem. Kao rezultat ovog procesa, u tijelu se pojavljuju sljedeći učinci:

• posude su sužene;
• puls ubrzava;
• povišuje se krvni tlak;
• povećava se razina glukoze u krvi;
• bronhi se šire.

Ako postoje određene bolesti, na primjer aritmija ili hipertenzija, onda su takvi učinci za osobu nepoželjni, jer mogu izazvati hipertenzivnu krizu ili recidiv bolesti. Adrenergički blokatori "isključuju" ove receptore, stoga djeluju upravo suprotno:

• šire krvne žile;
• niži broj otkucaja srca;
• spriječiti visoki krvni šećer;
• uski bronhijalni lumen;
• niži krvni tlak.

To su uobičajene radnje karakteristične za sve tipove sredstava iz adrenolitičke skupine. No, lijekovi se dijele na podskupine ovisno o učinku na određene receptore. Njihove akcije su malo drugačije.

Česte nuspojave

Zajedničko za sve adrenergičke blokatore (alfa, beta) su:

1. Glavobolja.
2. Umor.
3. Pospanost.
4. Vrtoglavica.
5. Povećana nervoza.
6. Moguća kratkotrajna sinkopa.
7. Poremećaji normalne aktivnosti želuca i probave.
8. Alergijske reakcije.

Budući da lijekovi iz različitih podskupina imaju nešto drugačije ljekovite učinke, neželjeni učinci njihovog uzimanja su također različiti.

Opće kontraindikacije za selektivne i neselektivne beta-blokatore:

• bradikardija;
• sindrom slabog sinusa;
• akutno zatajenje srca;
• atrioventrikularni i sinastrijski blok;
• hipotenzija;
• dekompenzirano zatajenje srca;
• alergični na komponente lijekova.

Neselektivni blokatori ne smiju se uzimati u slučaju bronhijalne astme i obliterirajuće vaskularne bolesti, selektivni - u slučaju patologije periferne cirkulacije.

Kliknite na sliku za povećanje

Takvi lijekovi trebaju propisati kardiologa ili terapeuta. Nezavisni nekontrolirani prijem može dovesti do ozbiljnih posljedica do smrtnog ishoda zbog zastoja srca, kardiogenog ili anafilaktičkog šoka.

Alfa blokatori

posljedica

Adrenergički blokatori alfa-1 receptora šire krvne žile u tijelu: periferno - izrazito crvenilo kože i sluznice; unutarnjih organa - osobito crijeva s bubrezima. To povećava periferni protok krvi, poboljšava mikrocirkulaciju tkiva. Otpornost krvnih žila duž periferije smanjuje se, a tlak se smanjuje i bez refleksa povećava broj otkucaja srca.

Smanjenjem povratka venske krvi u atrije i širenju "periferije" opterećenje srca značajno se smanjuje. Zbog olakšanja njegovog rada smanjuje se stupanj hipertrofije lijeve klijetke, karakterističan za hipertenzivne bolesnike i starije osobe sa srčanim problemima.

• Utječu na metabolizam masti. Alfa-AB smanjuje trigliceride, "loš" kolesterol i povećava razinu lipoproteina visoke gustoće. Ovaj dodatni učinak je dobar za osobe koje pate od hipertenzije, opterećene aterosklerozom.
• Utječu na razmjenu ugljikohidrata. Kod uzimanja lijekova povećava se osjetljivost stanica na inzulin. Zbog toga se glukoza apsorbira brže i učinkovitije, što znači da se njezina razina ne povećava u krvi. Ovo djelovanje je važno za dijabetičare, kod kojih alfa-blokatori smanjuju razinu šećera u krvotoku.
• Smanjite ozbiljnost znakova upale u organima urogenitalnog sustava. Ovi alati uspješno se koriste za hiperplaziju prostate kako bi se uklonili neki od karakterističnih simptoma: djelomičnog pražnjenja mjehura, spaljivanja u mokraćnoj cijevi, čestog i noćnog mokrenja.

Alfa-2 blokatori adrenalinskih receptora imaju suprotan učinak: uske žile povećavaju krvni tlak. Stoga se u kardiološkoj praksi ne koristi. Ali oni uspješno liječe nemoć kod muškaraca.

Popis lijekova

Tablica sadrži popis međunarodnih generičkih imena lijekova iz skupine blokatora alfa receptora.

Farmakološka skupina - Alfa-blokatori

Pripreme podskupina su isključene. omogućiti

opis

Lijekovi koji imaju sposobnost ekranizacije postsinaptičkih alfa-adrenergičkih receptora od kontakta s medijatorom (norepinefrin) ili adrenergičkim mimeticima koji cirkuliraju u krvi (endogeni adrenalin, lijekovi) podijeljeni su na selektivne alfa₁-adrenergičke blokatore (alfuzosin, prazosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin, itd.) i neselektivno blokiranje i alfa₁-, i alfa₂-adrenoreceptori (fentolamin, tropodifen, ergot alkaloidi i njihovi derivati, nicergolin, proproksan, butiroksan, itd.). Preparati ove skupine sprječavaju prolazak vazokonstrikcijskih impulsa putem adrenergičnih sinapsi i zbog toga uzrokuju ekspanziju arteriola i predkapilara. Drugi učinak posredovan blokadom alfa₁-adrenoreceptors, je poboljšanje urodinamike s benignom hiperplazijom prostate (vidi Sredstva koja utječu na metabolizam u prostati i urodinamičke korektore).

pripravci

• Komplet prve pomoći
• Online trgovina
• O tvrtki
• Kontaktirajte nas

• Kontakti izdavača:
• +7 (495) 258-97-03
• +7 (495) 258-97-06
• E-mail: [email protected]
• Adresa: Rusija, 123007, Moskva, st. 5. glavna linija, 12.

Službena stranica Grupe tvrtki Radar ®. Glavna enciklopedija droga i ljekarni roba raspon ruskog Interneta. Priručnik o lijekovima Rlsnet.ru korisnicima omogućuje pristup uputama, cijenama i opisima lijekova, dodataka prehrani, medicinskih proizvoda, medicinskih proizvoda i ostale robe. Farmakološki priručnik sadrži informacije o sastavu i obliku oslobađanja, farmakološko djelovanje, indikacije za upotrebu, kontraindikacije, nuspojave, interakcije lijekova, način uporabe lijekova, farmaceutske tvrtke. Medicinski priručnik sadrži cijene lijekova i roba farmaceutskog tržišta u Moskvi i drugim gradovima Rusije.

Prijenos, kopiranje, distribucija informacija je zabranjena bez odobrenja LLC RLS-Patent.
Kada se citiraju informativni materijali objavljeni na stranicama www.rlsnet.ru, potrebno je uputiti na izvor informacija.

Nalazimo se na društvenim mrežama:

© 2000-2018. REGISTAR MEDIJA RUSIJA ® RLS ®

Sva prava pridržana.

Komercijalna uporaba materijala nije dopuštena.

Informacije namijenjene zdravstvenim radnicima.

Alfa blokatori: kratki popis lijekova

Adrenergički blokatori su skupina lijekova koji mogu inhibirati adrenalne receptore u cirkulacijskom sustavu. To jest, oni receptori koji normalno reagiraju na adrenalin i norepinefrin na neki način, nakon uzimanja adrenergičkih blokatora, prestaju s time. Ispostavilo se da su adrenergični blokatori u njihovom učinku potpuna suprotnost adrenalinu i noradrenalinu.

klasifikacija

Krvne žile sadrže 4 vrste adrenoreceptora: alfa-1, 2 i beta 1, 2

Adrenergički blokatori, ovisno o sastavu lijeka, mogu isključiti različite skupine adrenoreceptora. Na primjer, upotreba lijeka može isključiti samo alfa-1-adrenergične receptore. Drugi lijek omogućuje vam da istovremeno isključite 2 skupine adrenoreceptora.

Zapravo, zbog toga su adrenergički blokatori podijeljeni na alfa, beta i alfa-beta.

Svaka skupina ima opsežan popis lijekova koji se koriste u liječenju raznih bolesti.

Akcijske droge

Alfa-adrenergični blokatori 1 i 1.2 su identični po svom učinku. Glavna razlika između njih je skrivanje u nuspojavama koje ti lijekovi mogu uzrokovati. U pravilu, u alfa-1,2-blokatorima, oni su izraženiji i više. Da, i razvijaju se mnogo češće.

Obje skupine lijekova imaju izražen vazodilatacijski učinak. Ovo djelovanje osobito se jasno manifestira u sluznici tijela, crijeva i bubrega. To pomaže poboljšati protok krvi i normalizirati krvni tlak.

Zbog djelovanja ovih lijekova smanjuje se venski povratak u atrije. Zbog toga se opterećenje srca u cjelini smanjuje.

Alfa blokatori obje skupine koriste se za postizanje sljedećih rezultata:

• Normalizacija tlaka, kao i smanjenje opterećenja srčanog mišića.
• Poboljšajte cirkulaciju krvi.
• Olakšavanje stanja osoba sa zatajenjem srca.
• Smanjena otežano disanje.
• Smanjen tlak u plućnoj cirkulaciji.
• Smanjena razina kolesterola i lipoproteina.
• Povećana osjetljivost stanica na inzulin. To vam omogućuje da ubrzate unos glukoze u tijelo.

Važno je napomenuti da uporaba takvih lijekova izbjegava povećanje u lijevoj klijetki srca i ne dopušta razvoj refleksnog otkucaja srca. Ti se lijekovi mogu koristiti za liječenje sedentarnih pretilih pacijenata s niskom tolerancijom glukoze.

Alfa-blokatori se široko primjenjuju u urologiji, jer su u stanju brzo smanjiti ozbiljnost simptoma u raznim upalnim procesima u urogenitalnom sustavu uzrokovanom hiperplazijom prostate. To jest, zahvaljujući tim lijekovima, pacijent se oslobađa osjećaja nepotpuno praznog mjehura, rijetko noću teče u zahod, ne osjeća peckanje kada je mjehur prazan.

Ako alfa-1 adrenergički blokatori više utječu na unutarnje organe i srce, alfa-2 adrenergički blokatori više utječu na reproduktivni sustav. Zbog toga se alfa-2 lijekovi uglavnom koriste za borbu protiv impotencije.

Indikacije za uporabu

Razlika u vrstama učinaka između alfa-blokatora različitih skupina je očita. Stoga, liječnici propisuju takve lijekove na temelju opsega njihove uporabe i indikacija.

Alfa-1 blokatori

Ovi lijekovi se propisuju u sljedećim slučajevima:

• Pacijent ima hipertenziju. Lijekovi smanjuju prag krvnog tlaka.
• Angina pectoris Ovdje se ovi lijekovi mogu koristiti samo kao element kombinirane terapije.
• Hiperplazija prostate.

Alfa-blokatore 1,2-

Propisuju se ako je pacijent u sljedećem stanju:

• Problemi s cerebralnom cirkulacijom.
• Migrena.
• Problemi s perifernom cirkulacijom.
• Demencija zbog vazokonstrikcije.
• Vasokonstrikcija kod dijabetesa.
• Distrofne promjene u rožnici.
• Atrofija optičkog živca zbog kisikovog izgladnjivanja.
• Hipertrofija prostate.
• Urinarni poremećaji.

Alfa 2-blokatori

Raspon ovih lijekova je vrlo uzak. Prikladni su samo za borbu protiv nemoći kod muškaraca i savršeno se nose sa svojim zadatkom.

Nuspojave kod upotrebe alfa-adrenergičkih blokatora

Svi lijekovi ovog tipa imaju i pojedinačne i uobičajene nuspojave. To je zbog osobitosti njihovih učinaka na adrenoreceptore.

Uobičajene nuspojave uključuju:

• Vrtoglavica.
• Hipertenzija kod promjene položaja tijela.
• Povećan umor.
• Nesvjestica.
• Nervoza.
• Mučnina.
• Povreda defekacije.
• Migrena.

Alfa-1 adrenergički blokatori mogu uzrokovati sljedeće pojedinačne nuspojave:

• Pad krvnog tlaka.
• Oticanje udova.
• Lupanje srca.
• Poremećaj srčanog ritma.
• Smanjeno fokusiranje pogleda.
• Crvenilo sluznice.
• Neugodni osjećaji u želucu.
• Žeđ.
• Bol u leđima i leđima.
• Smanjena seksualna želja.
• Bolna erekcija.
• Alergija.

Alfa-1,2-blokatori mogu uzrokovati sljedeće probleme:

• Nesanica.
• Prekomjerna aktivnost.
• Osjećaj hladnoće u nogama.
• Bol u srcu.
• Smanjen apetit.
• Bolan osjećaj iza peritoneuma.
• Žgaravica.
• Toplina.
• Bolovi u donjim udovima.

Alfa-2 blokatori adrenergika mogu uzrokovati sljedeće nuspojave:

• Tresući udovi.
• Uzbude.
• Anksioznost.
• Hipertenzija.
• Smanjeno mokrenje

kontraindikacije

Adrenergički blokatori, kao i svi drugi lijekovi, ne mogu se koristiti ako postoje kontraindikacije.

Za alfa-1-blokatore kontraindikacije su sljedeća stanja:

• Poremećaji u mitralnom ventilu.
• Smanjen pritisak kod promjene položaja tijela.
• Problemi s radom jetre.
• Trudnoća.
• Dojenje.
• Netolerancija pojedinih komponenti lijeka.
• Pogreške srca u kombinaciji s hipotenzijom.
• Zatajenje bubrega.

Alfa-1,2-blokatori se ne smiju uzimati u bolesnika koji imaju:

• Ateroskleroza perifernih žila.
• Hipotenzija.
• Prekomjerna osjetljivost na sastojke lijeka
• Bradikardija.
• Organske lezije srčanog mišića.
• Srčani udar.
• Akutno krvarenje.

Najmanje kontraindikacija za alfa-2-blokatore. To je zbog ograničenosti njihove primjene. Uporaba takvih lijekova je zabranjena ako pacijent ima:

• Zatajenje bubrega.
• Alergija na komponente lijekova.
• Skokovi pritiska.

Popis droga

Svaka skupina takvih lijekova predstavljena je opsežnim popisom lijekova. Nabrojati ih sve nema smisla. Kratak popis najpopularnijih lijekova je dovoljan:

• Alfuzosin. Odnosi se na neselektivnu skupinu. Ovaj lijek ne samo da proširuje mokraćnu cijev, već pomaže u normalizaciji pritiska urina, ublažava grčeve i bolove tijekom mokrenja. Tijek liječenja ovim lijekom započinje večernjim prijemom. Dozu i trajanje liječenja određuje liječnik.
• Doksazosin. Ovo je selektivni lijek. Dostupno u obliku tableta. Dobro se pokazuje u liječenju prostatitisa. To vam omogućuje da poboljšate urodinamiku pacijenta. Za razliku od drugih lijekova ne dovodi do pada krvnog tlaka. Očigledan negativan učinak korištenja ovog lijeka je povećanje kolesterola.
• Terazosin. Ovaj se lijek često koristi u liječenju hiperplazije prostate. Aktivna tvar lijeka počinje djelovati vrlo brzo - nakon 15 minuta. Maksimalni učinak postiže se unutar 2 sata. Nakon uzimanja lijeka, kontraindicirano je da bolesnik hoda 6 sati. U liječenju ovog lijeka zabranjen je unos alkohola.

Alfa 1 blokatori

Treba imati na umu da je selektivnost β₁-Abl, čak i najbolji, vrlo je relativna.

U gornjim terapijskim dozama djelomično ili potpuno je izgubljeno, sa svim posljedicama koje iz toga proizlaze.

Β1,2 blokatora

β-blokatori oslabljuju stimulativni učinak simpatičke inervacije na miokard i u tom pogledu:

Smanjite automatizam sinoatrijskog čvora

Smanjiti automatizam i vodljivost atrioventrikularnog čvora

Smanjiti automatizam Purkinjevih vlakana

2. Smanjen broj otkucaja srca

3. Smanjenje MOO-a, što je 10-25% s jednom injekcijom i ostaje na razini od 5-15% u budućnosti. Važno je da lijekovi s ICA utječu na IOC slabiji, ali jednako aktivni u liječenju GB

4. Smanjenje "adrenalinskog odgovora" kao odgovor na stresne efekte i fizičku aktivnost

5. Smanjenje potrebe za miokardnim kisikom

6. Razina renina u krvi se smanjuje i, kao rezultat, proizvodnja angiotenzina

- supraventrikularne tahiaritmije i ekstrasistole

- ventrikularne ekstrasistole povezane s povećanim automatizmom

1. Paradoksalno povećanje krvnog tlaka u pojedinih bolesnika na početku terapije

2. Pojava ili produbljivanje zatajenja srca, zbog uklanjanja uobičajenog kompenziranja povećanog tonusa simpatičke inervacije

3. Slabljenje i smanjenje srčanih kontrakcija - bradikardija

4. Povreda u AV čvoru i His-Purkinje vlaknastom sustavu. Rijetko se javlja (velike doze) na pozadini konstantne provodljivosti, ali može biti opasno ako postoje već postojeći nedostaci.

5. Povećanje bronhijalnog tona do teškog bronhospazma s povezanim bronho-opstruktivnim bolestima

6. Povećati ton perifernih žila, a time i pogoršanje periferne cirkulacije s pogoršanjem karakterističnih simptoma

- hlađenje udova itd. do teških komplikacija s nastavkom liječenja - gangrena!

7. Skup nuspojava povezanih s centralnim djelovanjem lijekova koji prodiru kroz BBB

7. Inhibicija mišićne glikogenolize i lipolize u masnom tkivu uz istovremeno smanjenje izlučivanja inzulina. Smanjena tolerancija glukoze.

8. Dispeptički poremećaji, u pravilu, u bolesnika s popratnom patologijom probavnog sustava

9. Fenomen "trzanja", koji se može izraziti

- u razvoju hipertenzivne krize

- napadaja angine u bolesnika s popratnom bolesti koronarne arterije

- u tahiaritmijama

Općenito, mladi i sredovječni ljudi bez komorbiditeta i ako se ne primjenjuju maksimalne doze dobro se podnose.

U starijih bolesnika opterećenih popratnim bolestima, metaboličkim poremećajima povezanim s dobi i funkcijama organa, podnošljivost se značajno smanjuje.

Sigurnost liječenja ovisi o pravilnom izboru lijeka koji se propisuje samo kao dio kombinirane terapije.

1. Infarkt miokarda - (-) inotropno djelovanje

2. Bronhijalna astma

3. Dijabetes

Propranolol = Anaprilin = Obzidan = Inderal - sve vrste GB, a posebno za teške, od upozorava na refleksnu tahikardiju. Smanjuje proizvodnju renina pod utjecajem kateholamina (posredovanih kroz beta-1-AR). Do 10-180 mg / dan.

Može se postići onemogućavanje simpatetičke inervacije:

zbog interferencije sa sintezom medijatora (metildof)

zbog iscrpljivanja norepinefrina u postganglionskim živcima (rezerpin, oktadin)

blokada neurotransmiterskih završetaka simpatičkog živca (ornid)

Za lijekove ove skupine to je karakteristično:

1. Lokalizacija blokade na presinaptičkoj razini

2. Fokus litičkog djelovanja na simpatičku inervaciju, dok je ton parasimpatičke inervacije relativno povećan

3. Potpuno očuvanje ili čak povećanje reaktivnosti postsinaptičkog AR vaskularnog zida i miokarda do kateholamina koji cirkuliraju u krvi

Zajednički za sve antihipertenzivni mehanizam akcije:

1. Smanjenje OPS-a zbog širenja krvnih žila

2. Smanjenje srčanog volumena i smanjenje IOC-a zbog bradikardije povezane s inhibicijom simpatičkih učinaka na miokard i prevladavanjem parasimpatičkih utjecaja

Alfa blokatori

Sadržaj

Mnogi lijekovi ometaju utjecaj simpatičkog živčanog sustava, čime se značajno mijenja aktivnost organa sa simpatičnom inervacijom. Neki od njih imaju značajno kliničko značenje, posebno za liječenje kardiovaskularnih bolesti. Usredotočit ćemo se na adrenergičke blokatore - lijekove koji sprječavaju djelovanje norepinefrina, adrenalina i brojnih drugih adrenergičnih agensa na adrenoreceptore.

Gotovo svi alati u ovoj skupini su reverzibilni konkurentni a- ili β-adrenoreceptorski blokatori. Iznimka je fenoksibenzamin - ireverzibilni α-blokator koji tvori kovalentnu vezu s receptorima. Različiti tipovi i podvrste adrenoreceptora značajno se razlikuju po strukturi. Razvoj sredstava s različitim afinitetima za različite adrenoreceptore omogućio je selektivno uklanjanje simpatičkih utjecaja na određene organe. Dakle, β1-adrenergički blokatori inhibiraju učinke adrenalina i noradrenalina na srce, ali imaju mali učinak na aktivaciju β2-adrenoreceptora bronha i ne utječu na sve reakcije posredovane α, - i α2-adrenoreceptorima. Kako bi se razumjela farmakološka svojstva i klinički učinci adrenergičkih blokatora, važno je poznavati fiziologiju autonomnog živčanog sustava i točke primjene adrenergičkih sredstava.

Mnogi fiziološki učinci kateholamina posredovani su α-adrenoreceptorima. Najvažniji od tih učinaka uključuju sužavanje arterija i vena, zbog aktivacije α1-adrenoreceptora. Stimulacija α2-adrenoreceptora dovodi do smanjenja simpatičkog tona, povećanog parasimpatičkog tona, olakšavanja agregacije trombocita, suzbijanja oslobađanja acetilkolina i noradrenalina iz živčanih završetaka, smanjenja izlučivanja inzulina i inhibicije lipolize. Aktivacija ovih receptora popraćena je i suženjem arterija i vena u nekim vaskularnim bazenima.

Farmakološka svojstva i kemijska struktura α-blokatora su različita. Neka od ovih sredstava imaju izraženu selektivnost za α1- ili α2-adrenergične receptore. Dakle, prazosin je mnogo aktivniji u odnosu na α1-adrenergične receptore, a yohimbin - α2-adrenoreceptori; afinitet fentolamina prema oba α-adrenoreceptorska podtipa je približno isti. Nedavno su se pojavili lijekovi koji djeluju na pojedine podskupine unutar istog adrenoreceptorskog podtipa. Dakle, tamsulosin je aktivniji u odnosu na α1A-adrenoreceptore od α1B-adrenoreceptora. Kemijska svojstva Formule nekih a-blokatora prikazane su na slici. 10.4. Ove različite strukture mogu se podijeliti u nekoliko skupina, uključujući haloalkilamine, derivate imidazolina, derivate piperazinil kinazolina i derivate indola.

Farmakološka svojstva Uredi

Kardiovaskularni sustav. Najvažnije iz kliničke točke gledišta, učinci α-blokatora povezani s njihovim učinkom na kardiovaskularni sustav. To je zbog središnjih i perifernih učinaka, a konačni rezultat ovisi o stanju kardiovaskularnog sustava u vrijeme davanja lijekova i omjeru njihovog afiniteta za α1 i α2-adrenergične receptore.

A 1-blokatori. Blokada α1-adrenoreceptora sprječava vazokonstriktorni učinak endogenih kateholamina. To može biti popraćeno širenjem arteriola i vena i smanjenjem krvnog tlaka. Ozbiljnost ovog učinka ovisi o simpatičkom tonu; dakle, više je u stojećem položaju, a osobito u hipovolemiji. U većini slučajeva, hipotenzivni učinak α-blokatora kompenzira se barorefleksnim reakcijama - povećanjem brzine otkucaja srca i srčanog volumena i zadržavanja tekućine. Ove reakcije su dodatno pojačane ako lijek blokira α2-adrenoreceptore simpatičkih završetaka, što dovodi do pojačanog oslobađanja norepinefrina i stimulacije postsinaptičkih β1-adrenoreceptora srca i jukstaglomerularnih stanica (Langer, 1981; Starke i sur., 1989; vidi također poglavlje 6), Aktivacija a-adrenoreceptora srca može biti popraćena povećanjem kontraktilnosti, ali nije poznato kakvu značajnost mogu imati blokade ovih receptora kod ljudi.

Blokada α1-adrenoreceptora također interferira s vazokonstriktorom i presorskim djelovanjem egzogenih adrenergičkih sredstava. Konačna reakcija ovisi o vrsti ubrizganog adrenergijskog sredstva: reakcija na fenilefrin je potpuno potisnuta, norepinefrin - samo djelomično (njegov stimulirajući učinak na srce β1-adrenoreceptora nije eliminiran), a reakcija na adrenalin može se promijeniti u depresor (paradoksalno) iz zbog njegovog stimulirajućeg učinka na vaskularne β2-adrenoreceptore.

Alfa2-adrenergični blokatori. Alfa-adrenoreceptori igraju važnu ulogu u reguliranju učinaka simpatičkog živčanog sustava - i na središnjoj i na perifernoj razini. Kao što je već spomenuto, stimulacija presinaptičkih α2-adrenoreceptora potiskuje oslobađanje norepinefrina iz simpatičkih završetaka. Aktivacija α2-adrenoreceptora moždanog stabla dovodi do smanjenja simpatičkog tona i krvnog tlaka; to je upravo ono što čini klonidin. Nasuprot tome, blokada α2-adrenoreceptora (npr. Yohimbina) popraćena je povećanjem simpatičkog tona i oslobađanjem norepinefrina iz simpatičkih završetaka; to dovodi do stimulacije α1-adrenoreceptora krvnih žila i β1-adrenoreceptora srca i, posljedično, povećanja krvnog tlaka (Goldberg i Robertson, 1983). Lijekovi koji blokiraju i α1- i α2-adrenoreceptore također uzrokuju povećanje simpatičkog tona i oslobađanje norepinefrina, ali ne i povišenje krvnog tlaka - blokada α1-adrenoreceptora sprječava vazokonstrikciju.

Neka krvna žila imaju α2-adrenoreceptore, čija aktivacija dovodi do kontrakcije glatkih mišića, međutim, vjeruje se da ti receptori djeluju primarno na krvne kateholamine, a na α1-adrenergičke receptore norepinefrin koji luče simpatički završetci (Davey, 1987; van Zwieten, 1988). U brojnim drugim krvnim žilama, stimulacija α2-adrenoreceptora uzrokuje relaksaciju glatkih mišića posredovanu oslobađanjem N0. Uloga ovih receptora u regulaciji protoka krvi organa nije jasna (Cubeddu, 1988). U safenskoj veni ljudske noge stimulacija α2-adrenergičkih receptora dovodi do kontrakcije glatkih mišića, dok u dorzalnim venama ruke dominiraju α-adrenoreceptori (Haefeli i sur., 1993; Gavin et al., 1997). Bilo kako bilo, središnji učinci α2-adrenergičkih blokatora i njihov učinak na simpatičke završetke jasno prevladavaju nad njihovim izravnim učincima na krvne žile.

Ostali organi. Alfa-blokatori utječu na druge organe glatkih mišića. Dakle, oni inhibiraju kontrakcije cističnog trokuta, sfinktera mokraćnog mjehura i glatkih mišića prostate; kao rezultat, olakšava se protok mokraće. Nedavno je pokazano da α1A-adrenoreceptori igraju važnu ulogu u kontrakcijama glatkih mišića izazvanih kateholaminima prostate (Ruffolo i Hieble, 1999). Stimulacija α-adrenoreceptora može biti popraćena smanjenjem glatkih mišića bronhija, ali je taj učinak slab. Katekolamini uzrokuju mobilizaciju glukoze iz jetre; kod ljudi, ovo djelovanje je pretežno posredovano β-adrenoreceptorima, iako α-adrenoreceptori daju određeni doprinos (Rosen et al., 1983). Stimulacija α2A-adrenergičkih receptora olakšava agregaciju trombocita, ali učinci blokade α-adrenergičkih receptora trombocita in vivo još nisu jasni. Stimulacija α2-adrenoreceptora otočića gušterače u. dovodi do izražene inhibicije lučenja inzulina, odnosno, blokada ovih receptora može dovesti do ublažavanja oslobađanja ovog hormona (Kas-hiwagietal., 1986).

Phenoxybenzamine Uredi

Fenoksibenzamin je ireverzibilni blokator α1- i α2-adrenoreceptora. Njegova aktivnost u odnosu na α1-adrenoreceptore je nešto viša, ali nije poznato da li to ima bilo kakvu ulogu u ljudima.

Kemijska svojstva Adrenergički blokatori iz skupine haloalkilamina su slične strukture kao i dušikov gustoći. I one i druge karakterizira zatvaranje jedne od kloretilnih skupina u pozitivno nabijenom etileneiminskom prstenu s otpuštanjem klornog aniona i formiranjem karbokacije (Poglavlje 52). Potonji, očigledno, igra važnu ulogu u blokadi adrenoreceptora. Pretpostavlja se da je arilna alkilna skupina odgovorna za afinitet za adrenoreceptore, budući da je sama karcasacija očito u stanju reagirati sa sulfhidrilnim skupinama. karboksilne i amino skupine mnogih proteina. Zbog opisanih reakcija, fenoksibenzamin formira kovalentne veze s a-adrenoreceptorima i time uzrokuje njihovu nepovratnu blokadu. Obnova osjetljivosti tkiva na a-adrenostimulante očigledno je posljedica sinteze novih receptora.

Farmakološka svojstva. Glavni učinci fenoksibenzamina posljedica su blokade α-adrenergičkih receptora glatkih mišića. To uzrokuje smanjenje okruglih fokalnih bolesti i povećanje srčanog volumena, djelomično zbog porasta refleksa simpatičkog tona. Nastala tahikardija se povećava kao posljedica povećanog oslobađanja norepinefrina (zbog blokade presinaptičkih α2-adrenoreceptora) i smanjene inaktivacije (zbog supresije neuronskog i ekstraneuronskog hvatanja; vidi dolje i poglavlje 6). Smanjuje se učinak tlaka egzogenih kateholamina; Štoviše, adrenalin na pozadini fenoksibenzamina uzrokuje smanjenje krvnog tlaka zbog aktivacije vaskularnih beta-adrenergičkih receptora. U bolesnika s normalnim krvnim tlakom, fenoksibenzamin u ležećem položaju gotovo da ne uzrokuje arterijsku hipotenziju, međutim, kada se kreće u stojećem položaju, dolazi do izražene ortostatske hipotenzije (nema refleksnog vaskularnog suženja) kada uzimaju fenoksibenzamin. Osim toga, kompenzacijske reakcije na hipovolemiju i vazodilataciju uzrokovane sredstvima za opću anesteziju su smanjene.

Fenoksibenzamin inhibira i neuronalni i vanjski napad kateholamina. Haloalkilamini ne samo da blokiraju a-adrenoreceptore, već također uzrokuju ireverzibilno smanjenje reakcija na serotonin, histamin i acetilkolin. Da bi se postigao ovaj posljednji učinak, potrebne su nešto veće doze fenoksibenzamina nego za blokiranje α-adrenoreceptora. Više o farmakološkim svojstvima haloalkilamina može se naći u pregledima Nickerson i Hollenberg (1967) i Furchgott (1972), kao iu prethodnim izdanjima ove knjige.

Farmakokinetika fenoksibenzamina nije dobro shvaćena. Njegova T1 / 2 je, čini se, manja od 24 sata, no budući da uzrokuje ireverzibilnu blokadu a-adrenoreceptora, trajanje njenog djelovanja ne ovisi samo o vremenu njegove prisutnosti! krvi, ali i na brzinu sinteze ovih receptora. Da bi se vratila normalna gustoća punopravnih α-adrenergičkih receptora na površini stanice, moguće je da je potrebno nekoliko blokova (Hamilton et al., 1982). Reakcija na kateholamine može se oporaviti ranije, jer postoje takozvani rezervni α1-adrenoreceptori na glatke mišiće krvnih žila (Hamilton i sur., 1983).

Primjena. Glavna indikacija za fenoksibenzamin je feokromocitom. To je tumor iz medulle nadbubrežnih žlijezda ili iz simpatičnih ganglija, koji proizvodi ogromne količine kateholamina. Kao rezultat toga, arterijska hipertenzija razvija se s naglim porastom DC (kateholaminska kriza). U većini slučajeva liječenje je kirurško, ali dok se čeka operacija, često se propisuje fenoksibenzamin. To pomaže u sprečavanju kriza kateholamina i smanjuje druge komplikacije povezane s viškom kateholamina, kao što su hipovolemija i oštećenje miokarda. Obično se fenoksibenzamin propisuje 1-3 tjedna prije operacije, najprije 10 mg 2 puta dnevno, zatim se doza u intervalima na dan povećava dok se krvni tlak ne stabilizira na zadovoljavajućoj razini. Ponekad se doza mora ograničiti zbog razvoja ortostatske hipotenzije. Još jedna neugodna nuspojava je nazalna kongestija. Općenito, uobičajena dnevna doza fenoksibenzamina s feokromocitomom je 120 mg u 2-3 doze. Međutim, neki stručnjaci preferiraju izvođenje operacije bez prethodnog receptiranja fenoksibenzamina (Boutros et al., 1990). Kod neoperabilnog ili malignog feokromocitoma može biti potrebno dugotrajno uzimanje ovog lijeka. Kod nekih bolesnika, posebno kod malignog feokromocitoma, metirozin se propisuje uz fenoksibenzamin (Brogden i sur., 1981; Perry i sur., 1990). Ovaj lijek inhibira tirozin hidroksilazu, enzim koji katalizira ograničavajuću reakciju sinteze kateholamina (Poglavlje 6). Primjenjuju se i p-adrenoblokeri, ali samo protiv a-adrenoblokera (vidi dolje).

Fenoksibenzamin je bio prvi α-blokator koji se počeo koristiti u adenomu prostate. Blokada α-adrenoreceptora glatkih mišića ove žlijezde i sfinktera mjehura pomaže poboljšanju protoka mokraće i smanjenju nokturije (Caine i sur., 1981). Danas se s ovom bolešću koriste učinkovitiji i sigurniji α-blokatori, kao što je terazosin (vidi dolje). Fenoksibenzamin se također koristi za uklanjanje vegetativne hiperrefleksije tijekom udubljenja kralježnične moždine (Braddom i Rocco, 1991).

Nuspojave Glavna nuspojava fenoksibenzamina je ortostatska hipotenzija, koja se često kombinira s refleksnom tahikardijom i poremećajima srčanog ritma. Može biti posebno jaka u hipovolemiji iu uvjetima praćenim vazodilatacijom (uzimanje vazodilatatora, vježbanje, konzumiranje alkohola ili puno pisanja). Kršenje kontrakcije glatkih mišića vas deferens i vas deferens dovodi do reverzibilne aspermije i poremećaja ejakulacije. Pri provođenju Amesovog mutacijskog testa, fenoksibenzamin ima mutageni učinak, a kod ponovljenih životinja uzrokuje razvoj peritonealnih sarkoma i tumora pluća (1 ARC, 1980). Klinički značaj ovih činjenica nije utvrđen.

Phentolamine i tolazolin Uredi

Derivat imidazolina fentolamin je konkurentni α-blokator, koji ima približno isti afinitet za α1 i α2-adrenergične receptore. Njegov učinak na kardiovaskularni sustav gotovo je isti kao i učinak fenoksibenzamina. Osim toga, fentolamin blokira serotoninske receptore i uzrokuje oslobađanje histamina iz mastocita. Također je pronađeno da blokira kalijeve kanale (McPherson, 1993). Tolazolin je blizu fentolamina, ali ima nešto manje aktivnosti. Tolazolin i fentolamin imaju stimulirajući učinak na glatke mišiće gastrointestinalnog trakta, eliminirani atropinom. Oni također povećavaju izlučivanje klorovodične kiseline u želucu, a tolazolin također potiče izlučivanje salivarnih, suznih i znojnih žlijezda.

Farmakokinetika fentolamina je gotovo neistražena; Poznato je samo da se u velikoj mjeri metabolizira. Tolazolin se dobro apsorbira iz probavnog sustava i izlučuje urinom.

Primjena. Phentolamine se koristi u kateholaminskim krizama u bolesnika s feokromocitomom. Treba ga koristiti s oprezom - brzo unošenje može dovesti do naglog pada krvnog tlaka, a drugi pokazatelj fentolamina s feokromocitom je paralitička crijevna opstrukcija zbog inhibicijskog učinka kateholamina na glatke mišiće probavnog trakta. Fentolamin se primjenjuje lokalno kako bi se spriječila nekroza kože, koja se razvija ako se α-adrenostimulator slučajno ubrizga u tkiva pomoću a / u uvodu. Također se koristi u hipertenzivnim krizama uzrokovanim povlačenjem klonidina ili upotrebom proizvoda koji sadrže tiramin u isto vrijeme kada i inhibitori MAO. Međutim, iako prekomjerna aktivacija α-adrenoreceptora igra važnu ulogu u razvoju tih kriza, malo je podataka o učinkovitosti i sigurnosti fentolamina u usporedbi s drugim lijekovima u tim stanjima. Predloženo je injektiranje fentolamina s papaverinom u kavernozna tijela penisa s impotencijom (Sidi, 1988; Zentgraf et al., 1988), ali dugoročna učinkovitost takvog liječenja nije utvrđena. Uvod u kavernozna tijela fentolamina može dovesti do priapizma (može se eliminirati pomoću a-adrenostimulanata, na primjer, fenilefrina) i ortostatske hipotenzije. Kod ponovljenih injekcija fentolamina može se razviti fibroza penisa (Sidi, 1988). Postoje dokazi da je impotencija pantolamin ponekad djelotvorna (Zorgniotti, 1994; Becker i sur., 1998).

Tolazolin se koristi za trajnu plućnu hipertenziju novorođenčadi (umjesto toga mogu se koristiti inhalacije NO i primjena prostaglandina; Gouyon i Francoise, 1992) i poboljšati vidljivost distalnih žila tijekom arteriografije (Gouyon i Francoise, 1992; Wilms i sur., 1993).

Nuspojave Glavna nuspojava fentolamina je hipotenzija. Osim toga, zbog refleksnih reakcija mogu se razviti teška tahikardija, srčane aritmije i ishemija miokarda, sve do srčanog udara. Djelovanje fentolamina na probavni trakt može dovesti do bolova u trbuhu, mučnine, pogoršanja peptičkog ulkusa. Dakle, Phentolamine treba koristiti s krajnjim oprezom kod IHD-a i peptičkog ulkusa.

Prazosin i srodni lijekovi Uredi

Prazosin - glavni predstavnik derivata pipa-rasinilkinazolina. To je vrlo aktivan i visoko selektivan lijek: njegov afinitet za α1-adrenergične receptore je oko 1000 puta veći nego za α2-adrenergične receptore. Na α1A-, α1V- i α1D-adrenoreceptorima djeluje približno jednako. Osim toga, prazosin je relativno inhibitor fosfodiesteraze, štoviše, upravo je u tu svrhu izvorno razvijen (Hess, 1975). Prazosin je jedan od najčešćih antihipertenzivnih lijekova, a njegova farmakološka svojstva detaljno su proučavana.

Farmakološka svojstva. Prazosin. Glavni učinci prazosina posljedica su blokade α1-adrenergičkih receptora arteriola i vena. To dovodi do smanjenja okruglog fokalnog oboljenja i venskog povratka. Prazozin, za razliku od mnogih drugih vazodilatatora, obično ne uzrokuje povećanje brzine otkucaja srca. To je zbog nekoliko razloga. Prvo, u terapijskim dozama, prazosin praktički nema učinka na a2-adrenoreceptore i stoga, očito, ne pojačava oslobađanje norepinefrina iz simpatičkih završetaka u srcu. Drugo, prazosin smanjuje predopterećenje srca (za razliku od, na primjer, hidralazina, koji gotovo ne uzrokuje dilataciju vena) i stoga gotovo ne povećava srčani volumen ili broj otkucaja srca. Konačno, postoje dokazi da prazosin smanjuje simpatički ton kroz središnje djelovanje (Cubeddu, 1988). U bolesnika s arterijskom hipertenzijom, izgleda da prazosin inhibira baroreflex (Sasso i O'Conner, 1982). Prazosin i slični agensi imaju povoljan, ali ne i izrazit učinak na lipidni sastav krvi kod ljudi - smanjuju razinu LDL-a i triglicerida i povećavaju razinu HDL-a. Klinički značaj ove pojave još nije jasan. Konačno, prazosin i drugi piperazinilkinazolinski derivati ​​mogu utjecati na rast stanica, i taj učinak nije povezan s njihovim α1-adreno-blokirajućim djelovanjem (Yang et al., 1997; Nor et al., 1998).

Prazosin se dobro apsorbira iz probavnog trakta. Kada se uzima oralno, njegova bioraspoloživost je 50–70%, a maksimalna serumska koncentracija obično se postiže nakon 1-3 sata, a prazosin se u velikoj mjeri povezuje s proteinima plazme (samo 5% ostaje u krvi u slobodnom obliku), uglavnom s kiselim α, β-glyco. -proteidom. Stoga, s promjenama u koncentraciji ovog proteina u krvi (na primjer, tijekom upale), veličina slobodne frakcije prazosina također se može promijeniti (Rubin i Blashke, 1980). Prazosin se uglavnom eliminira metabolizmom u jetri - samo se manji dio izlučuje urinom. T1 / 2 je 2-3 sata, ali kod zatajenja srca može se povećati na 6-8 sati, a trajanje hipotenzivnog učinka je obično 7-10 sati.

Kada se liječi prazosinom, obično započinje s 1 mg noću (po mogućnosti, nakon prve doze, pacijent ostaje u ležećem položaju nekoliko sati kako bi se izbjegla ortostatska hipotenzija). Tada se propisuje 1 mg 2-3 puta dnevno, a zatim se povećava doza ovisno o krvnom tlaku. Maksimalni hipotenzivni učinak obično se postiže u dozi od 20 mg / dan. Ako se prazosin koristi za olakšavanje protoka mokraće u adenomu prostate, tada je njegova doza obično 1-5 mg 2 puta dnevno. Potreba da se prazosin uzme 2 puta dnevno uzrokuje neugodnosti, a suvremeni i adrenoblokeri ovog nedostatka su uskraćeni.

Terazosin. Ovaj lijek je po strukturi vrlo sličan prazosinu (Kyncl, 1993; Wilde i sur., 1993). Njegova aktivnost je nešto niža od aktivnosti prazosina, ali je selektivnost jednako visoka. Poput prazosina, djeluje približno jednako na a1A-, α1B- i α1D-adrenoreceptore. Glavne razlike između ova dva lijeka odnose se na njihovu farmakokinetiku. Terazosin je topiviji u vodi i ima veću bioraspoloživost (> 90%) kada se daje oralno (Cubeddu, 1988; Frishman i sur., 1988). To olakšava prikupljanje doze. T1 / 2 je oko 12 sati, a trajanje djelovanja je više od 18 sati, pa se u većini slučajeva, i kod arterijske hipertenzije i kod adenoma prostate, terazosin može uzimati 1 puta dnevno. U adenomu prostate, terazosin je bio učinkovitiji od finasterida (Lepor i sur., 1996). Eliminacija terazosina provodi se uglavnom metabolizmom - samo se 10% izlučuje neizmijenjeno u urinu. Liječenje obično počinje s 1 mg, zatim postupno povećava dozu, fokusirajući se na klinički učinak. Da bi se postigao maksimalni učinak kod adenoma prostate, ponekad su potrebne doze do 10 mg / dan.

Doksazosin. Također je strukturni analog prazosina s visokom selektivnošću u odnosu na a1-adrenoreceptore, ali ne u odnosu na njih. skupine (aA-, α1B- i α1D-adrenergički receptori). Kao i terazosin, razlikuje se od prazosina uglavnom po svojim farmakokinetičkim svojstvima (Babamoto i Hirokawa 1992). Njegova T1 / 2 je oko 20 sati, a trajanje djelovanja može doseći 36 sati (Cubeddu, 1988.) Bioraspoloživost i priroda eliminacije (ponajprije putem metabolizma) doksazosina i prazosina su slične. Većina metabolita doksazosina izlučuje se u fecesu. Učinak na kardiovaskularni sustav u dosasosinu je približno isti kao i na prazosin. Kod arterijske hipertenzije i adenoma prostate, liječenje započinje s 1 mg. U nedavnom kliničkom ispitivanju ispitana je mogućnost monoterapije doksazosinom za arterijsku hipertenziju. Testira se dugodjelujući doksazosin; Preliminarni dokazi sugeriraju da je lakše prilagoditi dozu ovim lijekom (Os i Stokke, 1999).

Alfuzosin. To je piperazinilkinazolinski α1-adrenergički blokator koji ima isti afinitet prema svim podskupinama α1-adrenoreceptora (Foglaret al., 1995; Kenny etal., 1996). Široko se primjenjuje kod adenoma prostate. Biološka raspoloživost kada se daje približno 64%, a T1 / 2 - 3-5 sati U SAD-u alfuzosin nije dostupan.

Tamsulosin. To je derivat benzensulfamida. Tamsulosin ima određenu selektivnost za α1A i α1D-adrenergične receptore u usporedbi s α1B-adrenoreceptorima (Kenny i sur., 1996). Zbog toga može djelovati više na a-adrenoreceptore prostate (više se odnosi na podskupinu a, A) nego na vaskularne a-adrenoreceptore (uglavnom povezane s podskupinom α1c). Tamsulosin je prilično učinkovit u adenomu prostate i ima mali učinak na krvni tlak (Wilde i McTavish, 1996; Bedushi i sur., 1998). Tamsulosin se dobro apsorbira iz probavnog trakta; T1 / 2 je 5-10 sati, a eliminaciju se vrši uglavnom metabolizmom uz sudjelovanje mikrosomalnih jetrenih enzima. Liječenje može započeti s 0,4 mg, iako je doza od 0,8 mg obično učinkovitija. Nuspojava je poremećaj ejakulacije.

Nuspojave Najvažnija nuspojava prazosina i njegovih analoga je takozvani učinak prve doze: teška ortostatska hipotenzija (do nesvjestice) 30-90 minuta nakon uzimanja prve doze lijeka. Ponekad se nesvjestica javlja s naglim povećanjem doze ili dodatkom drugog antihipertenzivnog lijeka pacijentima koji već uzimaju veliku dozu prazina. Mehanizmi ovog nuspojava, kao i njegovo postupno smanjivanje tijekom vremena, nisu poznati. Možda određenu ulogu igra središnje djelovanje prazosina i njegovih analoga, praćeno smanjenjem simpatičkog tona (vidi gore). Rizik od učinka prve doze se smanjuje ako se započne liječenje s 1 mg noću, polagano povećavajući dozu, i oprezno propisujući dodatne antihipertenzivne lijekove. Budući da se ortostatska hipotenzija može razviti s dugotrajnim liječenjem s prazosinom i njegovim analozima, važno je povremeno izmjeriti krvni tlak u ležećem položaju i pri stajanju. U rijetkim slučajevima, prazosin ima i druge nuspojave, koje ponekad zahtijevaju prekid liječenja.

To uključuje glavobolju, asteniju i mučninu. Prigovori lakomislenosti su nespecifični i obično nisu povezani s ortostatskom hipotenzijom. Malo je podataka o nuspojavama analoga prazosina, ali očito su te nuspojave jednake onima za sam prazosin. Kao što je već spomenuto, tamsulosin u dozi od 0,4 mg / dan ima mali učinak na krvni tlak, ali može uzrokovati narušenu ejakulaciju.

Primjena. Arterijska hipertenzija. Prazosin i njegovi analozi široko se koriste za arterijsku hipertenziju (poglavlje 33). Glavne razlike između lijekova ove skupine, kao što je već spomenuto, odnose se na trajanje njihovog djelovanja, a time i na učestalost primjene. Posljednjih se godina zanimanje za njih uvelike povećalo, jer blagotvorno djeluju na lipidni sastav krvi i na inzulin ovisnu regulaciju metabolizma glukoze; kod bolesnika s arterijskom hipertenzijom i povećanim rizikom od ateroskleroze to je posebno važno (Grimm, 1991). Mogući su i drugi mehanizmi pozitivnog učinka prazosina i njegovih analoga: poznato je da su kateholamini snažni stimulatori hipertrofije glatkih mišića krvnih žila, a to djelovanje posreduju aradrenoreceptori (Majesky i sur., 1990; Okazaki et al., 1994). Lijekovi grupe prazosina upravo su ti receptori koji blokiraju. Međutim, još nije poznato koliko ovi lijekovi smanjuju rizik od ateroskleroze.

Zatajenje srca. Kao i drugi vazodilatatori, aradrenoblokeri se koriste u zatajenju srca. Prazosin ima kratkoročni učinak na ovo stanje, zbog ekspanzije arteriola i vena; to dovodi do smanjenja pre i post-opterećenja srca, povećanja srčanog volumena i smanjenja plućne kongestije (Colucci, 1982). Međutim, kod zatajenja srca, prazosin, za razliku od ACE inhibitora i kombinaciju hidralazina s nitratima, ne povećava očekivano trajanje života (Cohn et al., 1986).

Adenom prostate. Kontrakcija glatkih mišića cističnog trokuta, sfinktera mokraćnog mjehura i prostate, uzrokovane aktivacijom α1-adrenoreceptora, sprječava protok urina. Izazivajući opuštanje tih mišića, prazosin može imati blagotvoran učinak kod bolesnika s umanjenim mokrenjem (na primjer, kada je prostata povećana ili kada supraspinalni utjecaji na parasimpatičke sakralne centre eliminirani zbog ozljede leđne moždine) (Kirby i sur., 1987; Anders-son, 1988), Učinkovitost i važna uloga adrenergičkih blokatora u adenomu prostate pokazana je u mnogim kliničkim ispitivanjima. Najčešća kirurška metoda liječenja ove bolesti je transuretalna resekcija žlijezde prostate, no ova je operacija povezana s ozbiljnim komplikacijama, a ponekad je poboljšanje privremeno. U tom smislu, razvijeni su i konzervativni postupci liječenja, posebice α1-blokatori. Finasterid se također koristi - lijek koji suzbija pretvorbu testosterona u dihidrotestosteron i time pomaže smanjiti veličinu prostate (Poglavlje 59). Međutim, općenito, čini se da je njegova učinkovitost niža od djelotvornosti α-blokatora (Lepor i sur., 1996). Kao što je već spomenuto, djelovanje potonjeg u slučaju adenoma prostate uzrokovano je opuštanjem glatkih mišića cističnog trokuta, sfinktera mokraćnog mjehura i prostate. Alfa | -adrenergički blokatori uzrokuju brzo poboljšanje izlučivanja urina, dok se učinak finasterida obično pojavljuje tek nakon nekoliko mjeseci. Prvi blokator koji je pronašao rašireni adenom prostate bio je fenoksibenzamin. Međutim, sigurnost ovog ireverzibilnog α-blokatora nije uvjerljivo dokazana, pa se umjesto njega danas koriste konkurentni blokatori. Prazosin, terazosin, doksazosin, tamsulozin i alfuzosin (Cooper i sur., 1999) široko se koriste i prilično opsežno proučavaju za adenom prostate. Njihova djelotvornost i nuspojave, osim tamsulozina, slične su, iako postoji nekoliko izravnih usporednih testova. Tamsulosin u uobičajenoj dozi (0,4 mg / dan) obično ne uzrokuje ortostatsku hipotenziju, ali komparativni testovi njegove učinkovitosti u adenomu prostate također su nedovoljni. Eksperimenti na životinjama omogućuju vam da usporedite aktivnost adrenergičkih blokatora, ali to još uvijek ne daje mogućnost da se procijeni njihov učinak na ljudsku prostatu ili spekuliraju o njihovoj kliničkoj učinkovitosti (Breslin i sur., 1993). Još nije poznato koji su α1-adrenoreceptori čija je podskupina odgovorna za kontrakciju glatkih mišića ljudske žlijezde prostate, međutim, sve više i više podataka ukazuje da prevladavaju a1d-adrenergički receptori (Price et al., 1993; Faure et al., 1994; Forray i sur., 1994). Studije kontrakcija glatkih mišića prostate kao odgovor na vezanje liganda također ukazuju na važnost a1A-adrenoreceptora (Forray et al., 1994). Možda će daljnja istraživanja u ovom području poslužiti kao osnova za razvoj i primjenu selektivnih α1A-blokatora. Međutim, moguće je da u patogenezi opstruktivnih poremećaja u adenomu prostate također igraju ulogu aradrenoreceptora drugih organa, kao što su mjehur, kičmena moždina i mozak.

Ostale bolesti. Postoje izvještaji o djelotvornosti prazosina u vazospastičkoj angini, ali nekoliko malih kontroliranih ispitivanja to nisu potvrdili (Robertson i sur., 1983b; Winniford i sur., 1983). Neke studije su pokazale da prazosin može smanjiti učestalost vaskularnih grčeva prstiju u Raynaudovoj bolesti, ali komparativna ispitivanja učinkovitosti prazosina i drugih vazodilatatora (na primjer, antagonista kalcija) nisu provedena (Surwit i sur., 1984; Wollersheim i sur., 1986). Prazosin također može imati blagotvoran učinak u drugim uvjetima koji uključuju vazospazam (Spittell i Spittell, 1992). U životinja, prazosin suzbija ventrikularne aritmije koje se javljaju za vrijeme povezivanja i reperfuzije koronarnih arterija, ali klinička važnost te činjenice još nije utvrđena (Davey, 1986). Konačno, prazosin može biti koristan u mitralnoj i aortnoj insuficijenciji, budući da smanjuje post-kardiološko opterećenje - međutim, potrebna su i daljnja istraživanja (Jebavy et al., 1983; Stanaszek et al., 1983).

Alkaloidi ergota Uredi

To su prvi otkriveni α-blokatori. Njihova glavna farmakološka svojstva opisana su u klasičnim djelima Dalea (Dale, 1906). Ta svojstva su vrlo različita: ergot alkaloidi u različitim stupnjevima mogu djelovati kao blokatori ili djelomični agonisti α-adrenoreceptora, serotonina i dopaminskih receptora.

Kemijska svojstva Kemijska struktura alkaloida ergota detaljno je opisana u poglavlju br. Lijekovi tipa Ergometrina koji nemaju peptidni bočni lanac nemaju adreno-blokirajući učinak. Od prirodnih alkaloida, ergotoksin (mješavina tri alkaloida - ergokornin, ergokristin i ergokriptin) ima najveću α-adrenergičku blokiranu aktivnost. Hidrogenacija aromatske jezgre lizerginske kiseline povećava aktivnost a-adrenoblokiranja i smanjuje (iako ne potpuno eliminira) sposobnost lijekova da stimuliraju kontrakcije glatkih mišića posredovanih serotoninskim receptorima.

Farmakološka svojstva. Oba prirodna i dihidrogenirana peptida alkaloida ergota imaju α-adrenoblokiruyuschee učinak. Ovo djelovanje je prilično dugo (s obzirom na to da su alkaloidi ergota konkurentni blokatori), ali još uvijek puno kraći od fenoksibenzamina. Osim toga, ovi lijekovi su vrlo aktivni blokatori serotoninskih receptora. Hidrogenirani alkaloidi ergota su jedan od najsnažnijih poznatih α-blokatora, ali u klinici zbog mnogih nuspojava mogu se koristiti samo u dozama koje uzrokuju minimalnu blokadu α-adrenoreceptora.

Glavni učinci alkaloida ergota su zbog njihovog središnjeg djelovanja i izravnog stimulativnog učinka na glatke mišiće. Ovo posljednje se primjećuje u mnogim organima glatkih mišića (Poglavlje 11) - na primjer, dihidroergoksin može uzrokovati spastične kontrakcije crijeva.

U pozadini peptida ergot alkaloida, reakcija pritiska na adrenalin može se promijeniti u depresor (paradoksalno). Istodobno, svi prirodni alkaloidi ergota uzrokuju značajno povećanje krvnog tlaka, zbog sužavanja pretežno postkapilarnih žila. Hidrogenacija smanjuje taj učinak, ali još uvijek dihidroergotamin ima dovoljno jak vazokonstriktorni učinak, a donekle ga se također nalazi u dihidroergotaksinu. Ergotamin, ergometrin i drugi ergot alkaloidi mogu uzrokovati spazam koronarnih arterija u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću koju često prate ishemija miokarda i angina pektoris. Ergot alkaloidi obično uzrokuju bradikardiju, čak i ako se krvni tlak ne povećava. Ovaj učinak uglavnom je posljedica porasta parasimpatičkog tona, iako se ne isključuje smanjenje simpatičkog tona (zbog središnjeg djelovanja) i izravnog inhibicijskog učinka na miokard.

Nuspojave Glavna nuspojava, zbog koje je potrebno ograničiti dozu ergot alkaloida, je mučnina i povraćanje. Dugotrajna uporaba ili predoziranje alkaloidima ergota mogu dovesti do ishemije raznih organa (angina pektoris, gangrena ekstremiteta) zbog spazma krvnih žila (Galeret al., 1991) - osobito u odnosu na postojeće vaskularne bolesti. U teškim slučajevima potrebno je hitno uvesti vazodilatatore. Usporedni testovi različitih lijekova u danom stanju nisu prisutni, ali su, čini se, najučinkovitiji direktni vazodilatatori tipa natrijevog nitroprusida (Caerlineretal., 1994). Nuspojave alkaloida ergota i njihovo trovanje detaljnije su opisane u poglavlju br. 11. Primjena. Glavne indikacije za ergot alkaloide su postporođajna hipotenzija ili atonija i migrena maternice (Mitchell i Elboume, 1993; Saxena i De Deyenl, 1992; vidi također 11. poglavlje).

Trenutno, međutim, učinkovitiji i sigurniji lijekovi koriste se za migrene, na primjer, sumatriptan i drugi 5-HT1 stimulansi (Dechant i Clissold, 1992; vidi također poglavlje 11). Ergometrin i metilergometrin - učinkovito sredstvo za postporođajno krvarenje zbog atonije maternice. Očigledno, njihov učinak je posljedica kompresije uterusnih posuda sa svojom kontrakcijom. Sintetski derivati ​​hormona neurohipofize oksitocina (poglavlje 56) također se koriste za poboljšanje kontrakcija maternice. Oni ne samo da pomažu u zaustavljanju poslijeporođajnog krvarenja, već također uzrokuju ili poboljšavaju radnu aktivnost. Dinoproston (analog prostaglandina E2) je također djelotvoran u postpartalnom krvarenju i može se koristiti kada nema dovoljno odgovora na ergot alkaloide i preparate oksitocina (Winkler i Rath, 1999). Ergot alkaloidi su također korišteni u dijagnostici koronarne arterijske bolesti kao sredstvo za izazivanje spazma koronarnih arterija; kao nootropna sredstva (Wadworth i Chrisp, 1992); za liječenje ortostatske hipotenzije (Stumf i Mitrzyk, 1994). Učinak bromokriptina na produkciju prolaktina - vidi poglavlje Ch. 56.

Indoramina. To je kompetitivni α1-adrenergički blokator koji se koristi u arterijskoj hipertenziji. Također je kompetitivni blokator H1 receptora i serotoninskih receptora (Cubeddu, 1988). Zbog selektivnog djelovanja na a-adrenoreceptore, indoramin snižava krvni tlak, gotovo ne uzrokujući tahikardiju. Osim toga, smanjuje učestalost napada Raynaudovog sindroma (Holmes i Sorkin, 1986).

Bioraspoloživost indoramina je obično ispod 30%, iako može značajno varirati. On se u velikoj mjeri metabolizira tijekom prvog prolaza kroz jetru (Holmes i Sorkin, 1986; Pierce, 1990), a neki od njegovih metabolita ostaju aktivni. Mali dio lijeka se izlučuje nepromijenjen u urinu. T1 / 2 indoramina je oko 5 sati, a nuspojave uključuju sedativni učinak, suha usta, narušenu ejakulaciju. Indoramin je vrlo učinkovit kao antihipertenziv, ali je njegova farmakokinetika složena i njegova uloga u liječenju hipertenzije još nije jasna. U SAD-u nije dostupan.

Labetalol. To je snažan β-blokator, koji također ima konkurentni α1-blokirajući učinak. Pojedinosti potražite u nastavku.

Kcntascrina. Ovaj je lijek razvijen kao blokator serotoninskih receptora, ali također ima i α1-adreno-blokirajući učinak. Pojedinosti potražite u poglavlju 6 11.

Urapidil. To je novi selektivni agadrenergički blokator, različit u kemijskoj strukturi od pripravaka skupine prazozin. To uzrokuje smanjenje krvnog tlaka, očigledno zbog blokade perifernih α1-adrenoreceptora, iako postoje dokazi o njegovom središnjem djelovanju (Cubeddu, 1988; van Zwieten, 1988). Urapidil se brzo metabolizira (T1 / 2 oko 3 sata). Značaj urapidila za liječenje arterijske hipertenzije još nije utvrđen. U SAD-u se ne koristi.

Bunazosin. Taj agadreno-blokator iz skupine piperazinilkinazolina. U bolesnika s arterijskom hipertenzijom snižava se krvni tlak (Harder i Thurmann, 1994). Bunazosin nije dostupan u SAD-u.

Yohimbine. Ovo je selektivno natjecateljski blokator a2. To je alkaloid indol-alkilamina koji je izoliran iz kore yohimbe Pausinystalia yohimbe i rauwolfia Rauwolfia. Po strukturi, blizu je rezerpinu. Yohimbin lako prodire u krvno-moždanu barijeru i zbog središnjeg djelovanja uzrokuje povećanje krvnog tlaka i otkucaja srca. Osim toga, povećava lokomotornu aktivnost i uzrokuje tremor. Stoga su njegovi središnji učinci suprotni djelovanju a2-adrenergičkog stimulatora klonidina (Goldberg i Robertson, 1983; Grossman i sur., 1993). Osim toga, yohimbine blokira serotoninske receptore. Nakon što je korišten za povrede spolne funkcije kod muškaraca; njegova učinkovitost u tom pogledu nije dokazana, ali interes za yohimbine s takvim poremećajima sada ponovno oživljava. Povećava seksualnu aktivnost kod štakora (Clark et al., 1984) i može biti korisna u nekim slučajevima psihogene impotencije (Reid et al., 1987). S druge strane, mnogo uvjerljiviji podaci o učinkovitosti impotencije sildenafila i apomorfina. U nekoliko malih studija, dobiveni su dokazi da yohimbin može biti koristan u dijabetičkoj neuropatiji i ortostatskoj hipotenziji.

Neuroleptici. Neki prirodni i sintetski lijekovi različitih kemijskih skupina, razvijeni kao D2-blokatori, također posjeduju i α-adreno-blokirajuće djelovanje. U životinja i ljudi, klorpromazin, haloperidol i drugi antipsihotici - fenotiazin i derivati ​​butirofenona - imaju prilično snažan učinak.